191991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-ecetsav-amid- és 3-merkapto-propionsav-amid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194847 3 4 '1. táblázat folytatása Vegyület száma Kódszam X Y Z NR1R2 Olvadáspont ( ”c) 17. (a) CRL 41 262 3-CH3COMH H H piperidino 245 (bomlás) 18. (a) CRL 41 267 3-CH3CONH H H morfolino 220 (bomlás) 19. (a) CRL 41 269 3-CH3COMH H H tiomorfoli.no 250 20. (a) CRL 41 277 3-CH3CONH H H nh(ch2)2ch3 220 (bomlás) Az olvadáspontok Kofler-padon közvetlenül meghatározott olvadáspontok. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen az (A) vagy (B) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletü halogénszármazékot — a képletben Ar jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, a hozam szempontjából legelőnyösebben klóratom — egy (IV) általános képletü aminnal — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. Egy mólnyi (III) általános képletü vegyületre előnyösen több, mint egy mól (IV) általános képletü vegyületet használunk, ekkor a (IV) általános képletü amino nemcsak reaktánsként, hanem oldószerként vagy társoldószerként van jelen a reakcióközegben. A (III) általános képletü 1 -(acetil-amino-íenil)-2-halogén-propanont előnyösen legalább 0,5 órán át reagáltatjuk a (IV) általános képletü aminnal, 15°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten. A (B) reakcióvázlat szerint egy (V) általános képletü 1 - (amino-fenil)-2-propanon - -származékot — a képletben Y, Z, R, és R2 jelentése a fenti — egy acetilezőszerrel acetilezünk. Az acetilezőszert sztöchiometrikus mennyiséget meghaladó mennyiségben használjuk. Acetilezőszerként például acetil-halogenideket — előnyösen acetil-kloridot —, vagy ecetsav-anhidridet (CH3CO)20 használunk. Az (V) általános képletü vegyületek a 84/ /12 962 számú francia szabadalmi leírásból ismertek (bejelentés napja: 1984.08.20.). A (B) eljárásváltozat értelmében az (V) általános képletü vegyületet előnyösen acetil-kloridban reagáltatjuk, legalább két órán át, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Egy mól (V) általános képletü vegyületre legalább 2 mól — előnyösen 3—5 mól — acetil-kloridot használunk. Az (A) eljárásváltozat általában előnyösebb, mint a (B) változat, az összes l-(ace- I il-amino-fenil) -2-amino-propanon-származék előállítása esetén. A gyakorlatban a (B) eljárásváltozat csak az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyek képletében Y és Z jelentése halogénatom. Az (I) általános képletü vegyületek a gyógyászatban hasznosíthatók. Központi idegrendszeri hatásuk, közelebbről antidepresz-4 száns hatásuk van. Neuropszichofarmakológiai hatásuknak stimuláns vagy izgató jellege is van. A fenti központi idegrendszeri hatásokon, kívül néhány (I) általános képle- 15 tű származék értékes immunológiai tulajdon: Ságokkal is rendelkezik, különösen a 7. vegyület (CRL41 220), 12. vegyület (CRL 41 242), 14. vegyület (CRL 41 247), 15. vegyület (CRL 41 254) és a 17. vegyület (CRL 41 262) 20 alkalmazható előnyösen olyan betegek kezelésére, amelyeknél nincs kielégítő immunreakció. A fenti szempontból legígéretesebb vegyült t a 12., 14. és 17. vegyület. A találmány szerinti eljárással előállí- 25 tott gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü l-(acetil-amino-fenil) -2-amino-propanon-származékot vagy egy abból képzett nem-toxikus sávaddíciós sót tartalmaznak, gyógyászatiig ei- 30 fogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. A fenti készítményekben a hatóanyag természetesen gyógyászatilag hatásos mennyiségben van jelen. 35 Az (I) általános képletü vegyületek előállítását és gyógyászati hatását közelebbről az alábbi példák segítségével ismertetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 40 1 példa l-(4-Acetil-amino-3,5-diklór-fenil )-2-izopropil-amino-propanon-hidrogén-klorid előállítása (7. vegyület, kódszám: CRL 41 220) 45 28 g 1 - (4-amino-fenil) -2-izopropil-amino-propanont 100 ml desztillált vízbe oldunk. A 10°C-on tartott oldatba 0,2 mól klórgázt baborékoltatunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A 50 barna, szilárd bepárlási maradékot ecetsavban felvesszük. Átkristályosítva 11 g (35%) 1 (4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-izopropil-amino-propanon-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, olvadáspontja > 260°C. 55 H g fenti terméket 50 ml acetil-k lóriddal 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd az acetil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot eianolban felvéve 9 g (25%) cím szerinti ter- 60 méket kapunk. Olvadáspontja > 260°C. 2. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-2-etil-amino-propanon-hidrogért-klorid előállítása (8. vegyület, kódszám: CRL 41 224) 65
