191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 J 91990 8 til), halogénatomot (klór- vagy jódatom), arilcsoportot (fenil), kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot ( l,2,3-triazol-5-il-tio), vagy alkoxicsoportot (metoxi) visel. A fenil-glicil-amidocsoport szubsztituálatlan lehet, vagy hidroxil-, alkoxicsoporttal vagy halogériatommal mono- vagy diszubsztituált. 1. táblázat 1-43. eljárásban leírt termékek 1 általános képletű vegyület Vegyületszám R1 R2 r3 (konfiguráció) 9 (BMY-28100) H 13 (BBS-1058) 11 11 (BBS-1064) H 24 (BBS-1065) H 26 (BBS-1066) H 8 (BBS-1067) H 15 (BBS-1076) H 5 (BMY-28060) Cl 37 (BMY-28068) OH 42 (BMY-28097) CHaO A 2. táblázatban a leírásban ismertetett anyagok in vitro baktériumellenes hatását közöljük. A legkisebb gátló koncentrációkat 25 (MIC) agar-hlgításos eljárással határozzuk meg Gp-Ia, Gp-Ib és Gn-Ia jelzésű három mikroorganizmus csoporton. E csoportok mindegyike öt egyedi mikroorganizmus törzsből áll, melyeket a táblázatban lábjegyzet 30 formájában azonosítunk. A Gp-Ia organizmusok penicillinre érzékeny Grand staphylococcusok. A Gp-Ib organizmusok penicillin-rezisztens és penicillinázt termelő Gram* staphylococcusok. A Gn-Ia organizmusok ampicil- 35 linre és cefalotinra érzékeny Gram- baktériumok. Az anyagok általában kevéssé aktívak ampicillin- és cefalotin-rezisztens Grambaktériumokkal szemben. A 2. táblázatból a vegyületek in vitro baktériumellenes haté- 40 konyságára vonatkozólag az alábbi következtetések vonhatók le. Mindegyik vegyület igen aktiv penicillinérzékeny staphylococcusokkal szemben (Gp-Ia). Általában legalább 3-szor kevésbé 45 hatásosak penicillin-rezisztens staphylococcusokkal szemben (Gp-Ib). Mégis mindkét OH-CH3 (z) OH-CzH5 (Z) OH-HH-CH3 (Z) H-CH2CI (Z) OH-CH3 (E) OH-CH2C6H5 (Z) OH-CH3 (z) OH-CHs (Z) OH-CH3 (Z) esetben a vegyületek többszörösen aktívabbak, mint a cefalexin és cefadroxil. Gram- baktériumokkal szembeni csak a 3-helyzetben szubsztituálatlan c/sz(Z)-propenilcsoportot tartalmazó vegyületek hatásosak (9, 24, 32. és 42. számú vegyületek). A 8. számú tí'ansz(E)-propenilvegyület 8-szor kevésbé aktív Gram- baktériumokkal szemben a megfelelő 9. számú cisz-propenilvegyületnél. Hasonlóan, a 3-helyzetű propenil-szubsztituens terminális metilcsoportjának szubsztitúciója a Gram- aktivitás csökkenéséhez látszik vezetni (13, 15, 21. és 17. számú vegyületek). Ez vonatkozik a 11. számú vinilvegyületre is. Mindazonáltal e vegyületek hatásos baktériumellenes hatóanyagok és lényegében egyenértékűek a cefalexinnel és cefadroxillal. A gyűrű helyettesítése egyáltalában nem rontja a baktériumellenes hatékonyságot (lásd a 9, 24, 32. és 42. számú vegyületet). A 37. számú vegyület kivételt látszik képezni az összes fenti következtetés alól, valójában erősen hatásos anyag úgy Grain*, mint Gram- baktériumokkal szemben, amint ezt a 3. táblázat mutatja. 2. táblázat Agar-hígításos eljárás (Müller-Hinton agar) Legkisebb gátló koncentráció (meg per ml) Vegyület Gp a3 Gp Ib3 Gn la3 száma 1 2 1 2 1 2 9 (BMY-28 100) 0.23 0.35 0.92 0.8 0.8 0.7 13 (BBS-1058) 0.40 1.4 4.1 11 (BBS-1064) 0.40 1.2 3.6 24 (BBS-1065) 0.23 0.3 0.92 0.92 0.8 0.8 8 (BBS-1067) 0.26 1.4 6.3 15 (BBS-1076) 32 (BMY-28 060) 0.20 0.13 0.7 0.53 >50 1.1
