191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 191990 6 sült királyságbeli szabadalom (nyilvánosságra hozva 1977. május 4-én)]. A találmány tárgya eljárás XHIa általános képletű vegyületek előállítására, ahol n =0 vagy 1, R1 hidrogénatomot, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot, P1 hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, P* hidrogénatomot vagy difenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, és R3 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy halogén- (1-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent. E termékek fontosak mint orálisan hatásos cefalosporin antibiotikumok, melyek erősen aktivak Gram* baktériumokkal szemben, szélesebb hatásspektrumuk van Gram- baktériumokkal szemben, különféle nehezen leküzdhető baktériumokkal és anaerob baktériumokkal szemben, mint a cerfalexinnek, cefadroxilnak, cefaklornak és cefadrinnak. Orális alkalmazás után elhúzódó antibiutikum koncentrációt tartanak fenn a véráramban és embernek napi egy vagy két alkalommal adhatók. így napi 100 rag és 5000 mg közötti dózisban alkalmazhatók, függően a beteg testsúlyától, és a betegség körülményeitől. Parenterálísan hasonló dózistartományban adagolhatók. A XIV általános képletű vegyületek főként közbenső termékekként fontosak. Azonban azok a vegyületek, melyekben n=zérus és P1 és P2 hidrogénatomot jelent, baktériumellenes hatásúak és antibiotikumként is hasznosak. E tulajdonságok alapján azok a XIII és XIV általános képletű vegyületek, ahol n=zérus és P1 és P2 hidrogénatomot jelent, emlősök érzékeny mikroorganizmusok okozta baktériumos fertőzéseinek kezelésére használhatók. Ebből a célból orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk őket hatásos, nem mérgező dózisokban, a kapott formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddlciós sóik, gyógyszerészetileg elfogadható fém- vagy aminsóik alakjában, vagy mint gyógyszerészetileg elfogadható észterek. Gyógyszerészetileg elfogadhatók azok a sók, melyekben az anion nem fokozza jelentősen a só mérgezőképességét, és a sók öszszeegyeztethetők az orális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal. E sók közé tartoznak a XIII és XIV általános képletű vegyületek - ahol n=zérus és P1 hidrogénatmot jelent - ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval; szerves karbonsavakkal vagy szerves szulfonsavakkal, mint ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, almasavval, metánszulfonsaval, p-toluolszulfonsavval és a penicillin- és cefalosporin-kémiában ismert és használt egyéb savakkal képezett sói. E sókat szokványos eljárásokkal állítjuk elő, melyek sorén egy XHIa általános képletű vegyületet - ahol P1 hidrogénatomot jelent - a savval reagáltatjuk lényegében ekvivalens mennyiségben. A XlIIa általános képletű vegyületek - melyekben P2 hidrogénatomot jelent gyógyszerészetileg elfogadható fém- és aminsói stabilak a szokásos környezeti feltételek között és kationjuk nem befolyásolja lényegesen a só mérgezóképességét vagy biológiai aktivitását. Alkalmas fémsó a nátrium-, kálium-, bárium-, cink- és alminiumsó. Előnyben részesítjük a nátrium- és káliumsót. Például a benzil-penicillinhez használt aminokból - melyek stabil sókat képeznek a savas karboxilcsoporttal - előállított aminsók közé trialkil-aminok, mint trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-beta-fenetil-amin, 1-efenamin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N-etil-piperidin, benzil-amin és diciklohexil-amin tartoznak. A gyógyszerészetileg elfogadható észterek közé tartoznak azok az észterek, melyek önmagukban aktívak, vagy az antibiotikum prekurzoraként szerepelnek, minthogy a szervezetben hidrolízis útján a kívánt antibiotikummá alakulnak át. Az utóbbi típusú észterek közé tartozik a fenacil-, acetoxi-metil—, pivaloil-oxi-metil-, alfa-acetoxi-etil-, alfa-acetoxi-benzil-, alfa-pivaloil-oxi-etil-, 3- -ftalidil-, 5-indanil-, metoxi-metil-, benzoil-oxi-metil-, alfa-etil-butiril-oxi-metil-, propionil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, glic.il-oxi-metil-észter és a penicillin- és cefalosporin-kémiában ismert más észterek. A XHIa általános képletű vegyületek - melyekben P1 és P* hidrogénatomot jelent - éB fentebb megadott sóik szokványos módon, ismert gyógyszerészeti hordozó- és töltőanyagokat használva orálisan vagy parenterálisan alkalmazható készítményekké dolgozhatók fel, melyeket egységdózis vagy tört dózisok formájában állítunk elő. A készítményekből tablettákat, kapszulákat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. A vegyületekből végbélkúpok is előállíthatok szokványos alapanyagokat, mint kakaóvajat vagy más zsírnemű anyagot használva. Á vegyületek - kívánt esetben - más antibiotikumokkal, mint cefalosporinokkal, penicillinekkel és amino-glükozidokkal kombinálva is alkalmazhatók. Az 1. táblázat összefoglalva tartalmazza az 1-43. eljárásban leírt termékek szerkezetét. E vegyületek legtöbbje a 3 helyzetben 1-propen-l-il-csoportot tartalmazó 7fi-{I)-fenil-glicil-amido)-cefalosporin. Némelyikük propenil-szubsztituensének terminális szénatomja szubsztituenst, mint. alkilcsoportot (me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
