191990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált vinil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 191990 32 6 g (0,03 mól) 3-klór-4-hid roxi-fenil-glicin és 10 ml (0,071 mól) trietil-amint tartalmazó 120 ml 50% vizes tetrahidrofurán-oldatban felvett 9,8 g (0,045 mól) di- fcerc-butil-dikarbonát keverékét szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. A keveréket 60 nd-re bepároljuk és vízzel mossuk. A vizes fázist 6n sósavoldattal megsavanyítjuk és 200 ml éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 10 g olajos maradékot kapunk, amely éter/n-hexán eleggyel való eldőrzsölés hatására nem szilárdul meg. 25. eljárás Benzhidril-7ß-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát (29. vegyület) (8 képlet) 6,2 g (0,015 mól) 2. vegyületet és 5,4 g (0,018 mól) 28. vegyületet 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 3,7 g (0,018 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A keverés folyamán elvált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vizes NaHC03-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és az olajos maradékot szilikagéloszlopon (Wako-gel C-200, 140 g) kromatografáljuk, toluol) etil-acetát (10:1) eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtve és szárazra párolva 10 g 29. terméket kapunk. IR (KBr): xW 1790, 1720, 1680, 1500, 1370, 1240, 1160 cm-1. 26. eljárás Benzhidril-7ß-[D-2-(ierc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4- -karboxilát-jodid (30. vegyület) (9. képlet) 10 g (14,3 millimól) 29. vegyület 100 ml acetonnal készült oldatához 11,2 g (0,075 mól) NaJ-ot adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 30 ml-re bepároljuk. Hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és a keveréket vizes Na2S203-oldattal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk és MgS04 felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot átszűrjük és a szürletet térfogatának felére bepároljuk. Hozzáadunk 3,9 g (0,015 mól) trifenil-foszfint és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldathoz 300 ml étert adunk és az elvált csapadékot szűréssel összegyűjtve és megszárítva 9,2 g 30. képletű foszfónium-jodidot kapunk. IR (KBr): 0^ 1780, 1680, 1490, 1350, 1240, 1150 cm'1. 27. eljárás Benzhidril-7ß-[D-2-( terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(3-k)ór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-((Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4-karboxilát (31. vegyület) (10 képlet) 9,5 g (9 millimól) 30. vegyület 200 ml kloroformmal készült oldatára víz (100 ml) és In NaOH-oldat (10 ml) elegyét rétegezziik és a keveréket 3 percig rázzuk. A szerves fázist vízzel és telitett NaCl-oldattal mossuk, MgSOí felett szárítjuk és térfogatának mintegy felére bepároljuk. Hozzáadunk 20 ml 90% acetaldehidet és a keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, vízmentes MgSOí-tal kezeljük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Kieselgel 60, Merck 120 g) kromatografáljuk, toluol/etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk és a maradékot eldörzsöljük éter, izopropil-éter és n-hexán elegyével. 1,33 g védett 31. terméket kapunk. IR (KBr): xW 1770, 1700, 1660, 1480, 1350, 1210, 1150 cm-1. 28. eljárás 7/i-[D-2-Amino-2-(3-klór-4~hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[ (Z)-l-propen-l-il]-3-cefem-4- -karbonsav (32. vegyület, BMY-28060) (11 képlet) 1,33 g (1,93 millimól) 31. vegyület és 3 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 50 ml éter/izopropil-éter(l:l) eleggyel hígítva a 32. vegyület nyers trifluor-acetátját (1,072 g) kapjuk, melyet prepPAK-Cw patron (Vaters) töltetét (80 ml) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot vízzel és 10% metanollal eluáljuk. A 10% metanolos eluátumot 10 ml térfogatra bepároljuk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonnal mossuk. Vákuumban P2O5 felett szárítva 238 mg 32. vegyületet kapunk (95% tisztaság), olvadáspontja 180-185 °C (fokozatos bomlás). A szürletet 5 ml-re bepárolx'a és liofilizálva 154 mg további terméket kapunk, mely HPI.C alapján 80% tisztaságú. LR (KBr): \W 1760, 1680, 1570, 1410, 1390, 1350, 1290, 1270 cm-1. UV (foszfátpuffer pH 7): lau ríni (£) 232 (10 000) , 280 (10 500). NMR (D20+NaHC03): £ ppm, 1,68 (3H d, J-6Hz, C=C-Cll3), 3,25 (111, d, J-IRHz), 2-H), 3,57 (1H, d, J = 18Hz, 2-H), 4,90 (111, s, CH-CO), 5,18 (3H, d, .1=4,5Hz, 6-11), 5,72 (111, d, J=4,5 Hz, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
