191964. lajstromszámú szabadalom • 7-amino-azolo[1,5-a]pirimidineket tartalmazó gombaölőszerek és eljárás a hatóanyagok előállítására
4 191964 5 után vagy vízzel való hígítás után kristályos, általában nagyon tiszta termékként különítjük el. Ha oldószerként 1-6 szénatomos alkán-karbonsavat használunk, célszerű adott esetben az alkán-karbonsav részleges elpárologtatósa után - az alkán-karbonsav maradékát vizes lúgoldattal semlegesíteni, miután az új 7-amino-azolo[1,6-a]pirimidin általában nagyon tiszta formában kikristályosodik. A 7-amino-azolo[1,5-a]pirimidinek előállításához használt (VI) általános képletü szubsztituált alkll-cianidok részben ismertek, illetve ismert módon alkll-cianidokból és karbonsav-észterekből erős bázissal, például al~ kálifém-hidriddel, alkálifém-amiddal vagy fém-al ki láttál állíthatók elő [J. Amer. Chem. Soc. 73. 3766 (1951)]. A (VI) általános képletű szubsztituált alkil-cianiook a következő általános módszer szerint készíthetők. 1,5 mól nátríum-hidridet 1 liter toluolhoz adunk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 1,0 mól alkil-cianidot és ezt követően 2,0 mól karbonsav-észtert, miközben az elegy 40-50 °C-ra melegszik. Ezután 2 óra hosszat 75-80 °C-on keverjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 2 liter vizet. A vizes fázisból 0,2 liter toluollal való kétszeri mosás után feltömény (körülbelül 50 tömeg%-os) kénsavval 2,0 pH-értékre való savanyítás után a (VI) általános képletü alkil-cianidot kapjuk. Az (I) általános képletü vegyületek előállítását a következő példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 7-Amino-2,5-dimetil-6-n-oktil-pirazolo[1,5-a]plrimldin a) 7-Hidroxi-2,5-dimetil-6-n-oktil-pirazolo[1,5-a]pirlmidin 200 g 2-n-oktll-acet-ecetsav-metll-észtert és 94 g 3(5)-amino-5(3)-metll-pirazolt 400 ml n-butanolban 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Lehűtés, leszívatós, hideg metanollal való mosás és 60 °C-on vákuumban való szárítás után 191 g 7-hidroxi-2,5-dimetil-6-n-oktil-pirazolo[1,5-a]pirimidint kapunk, amely 199 °C-on olvad. b) 7-Klór-2,5-dlmetil-6-n-oktil-pirazolo[1,5-a]pirimidin Az a) pontban kapott 190 g kondenzációs terméket 550 ml foszfor-oxi-trikloridban 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A foszfor-oxi-triklorid feleslegének vákuumban való el párologtatása után a maradékot 500 ml diklór-metánnal és 500 ml jeges vízzel összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 100-100 ml jeges vizzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldószernek vákuumban való elpárologtatósa után 179 g cím szerinti vegyületet kapunk sűrű anyagként. c) 7-Amino-2,5-dimetil-6-n-oktil-pirazolo[1,5-a]pirimidin A b) pontban kapott 179 g k lóri dot 1300 ml etanollal együtt 2,5 literes autoklávba töltjük, bevezetünk 85 g ammóniagázt és 8 óra hosszat 150 °C-cn 30 bar nyomáson keverjük. A reakcióelegyból vákuumban való bepárlás, 1000 ml vízzel való eldörzsölés, leszivatás és vákuumban 70 °C-on való szárítás után 133 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 169 °C-on olvad. (2. hatóanyag) 2. példa 7-Amlno-6-n-butil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin a) 2-Acetil-n-kapronsav-nitril 500 ml cseppfolyós ammóniához -60 °C-on 11,7 g (300 mmól) porított nátrium-amidot, majd lassan 29,1 g (300 mmól) n-kapronsav-nitríl és 26,4 g (300 mmól) etil-acetát elegyét adjuk. 2 óra hosszat -60 °C-on keverjük, hozzáadunk 200 ml dietil-étert és éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben az ammónia géz állapotúvá vélik. Jeges hűtés közben vizet, majd 50 tömeg%-os kénsavat adunk hozzá, míg az 5 pH-értéket elérjük. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott 40 g (96%) olajat vákuumban desztilláljuk. Az 52 °C-on és 0,4 mbar nyomáson távozó frakció tisztasága gázkromatográfiásán meghatározva 98%. b) 9,0 g (65 mmól) a) pontban kapott nitriIt és 5,5 g (65 mmól) 3-amino-1,2,4-triazolt 200 ml propionsavban 12 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni és eredeti térfogatának 1/3-ára bepároljuk. Egy idő után csapadék képződik, amelyet kiszűrünk, kevés 2 n nátrium-hidroxld oldattal és vizzel mosunk, majd etanolból átkristályosítunk. Kitermelés 8,6 g (6,5%). Olvadáspontja 246 °C. (34. hatóanyag) 3. példa 7-Amino-6-n-buti!-2-metil-5-n-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin a) 2-n-Butíro-n-kapronsav-nitril A 2. példa a) pontjában megadott módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
