191961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5 és 8 helyzetben szubsztituált angiotenzin-II antagonista hatású peptidek előállítására

U

191961

12

Rt5 = 0,10; Ri« = 0,271 [oc]!»24 = -84,5° (c =

=0,3; 1 raól/1 koncentrációjú ecetsav-oldatban). Aminosavanalizis; Pro 1 (1); Alá 1,15

(1); Val 0,95 (1); His 0,85 (1); Tyr 0,86 (1).

Az azonos módon előállított további szabad oktapej»tideket a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

A szabad oktapeptidek jellemzó adatai

Peptidek

Termelés*

X

5

Re

6

[ocJd24 **

Aminosavanalizis

Sár1, Chg5,

Ala8-Ali

74

0,10

0,27-81,5°

Arg 1; Pro 1; His 0,85 Alá 1,15; Val 0,95;

Tyr 0,86; Chg 1,02

Sár1, Cpg5,

Ala8-Ali

69

0,10

0,13-92,7°

Arg 0,95; Pro 1,06; His 0,92; Alá 1,03; Val 1,03; Tyr 0,80; Cpg 0,97

Sár1, Chg5,

Lac8-AII

72

0,16

0,20-87,5°

Arg 0,95; Pro 1,01; His 0,92; Val 1,04; Tyr 0,49; Chg 1,09

Sár1, Cpg5,

Lac®-AII

66

0,15

0,16-94,6°

Arg 0,95; Pro 0,93; His 0,98; Val 1,1; Tyr 0,58;

Cpg 1,02 __

Lac1, Cpg5,

Lac8-Ali

78

0,08

0,35-100,7°

Arg 0,97; Pro 1,05; His 0,97; Val 1,03; Tyr 0,62 Cpg 1,05

HOAc1, Chg5

, Lac8-Ali

55

0,20

0,38-106,4°

Arg 0,98; Pro 1,08; His 0,90; Val 1,05; Tyr 0,67; Chg 1,05.

* védett oktapeptidre számítva;

** c = 0,2; 1 mól/l koncentrációjú ecetsav-oldatban

35

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az

X-Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-W-OH (I)

(I) általános képletű új, angiotenzin-II anta- 40 gonista hatású peptidek, - ahol

X

szarkozil-, L-laktoiltil-csoportot,

vagy

hidroxi-ace-Y

L-ciklopentil-glicilvagy

L-ciklohexil- glicil-csoportot,

45

W

pedig L-alanil- vagy

L-laktoil-csoportot

jelent -előállítására, azzal jellemezve, hogy

aktiv-észteres technikával, a C-terminális savból kiindulva lépésenkénti kondenzáci- 50 óval szintetizálunk egy

Q-X^ArgfAj-Val-Tyr(B)-Y-His(E)-Pro-W-OG (II)

általános képletű védett oktapeptidet - ahol Y és W jelentése a fenti, 55

Q benzil-oxi-karbonil-csoportot,

A nitro-csoportot,

B benzil-csoportot,

E dinitro-fenil-csoportot,

G benzil- vagy nitro-benzil-csoportot 50

és

X1 X jelentésétől ' függően szarkozil-,

vagy L-cc-amino-oxi-propionil- vagy amino-oxi-acetil-csoportot jelent -, majd ezt egy tiollal reagálhatjuk, 55

végül az így kapott

Q-X1-Arg (A)-Val-Tyr(B)-Y-His-Pro-W-OG (III)

(III) általános képletű védett oktapeptidet - ahol Q, X1, A, B, Y, W és G jelentése a fenti- katalitikusán hidrogénezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Y helyén L-ciklopentil-glicil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek - ahol X és W jelentése az I. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy lépésenkénti kondenzációval szintetizált, Y helyén L-ciklopentil-glicil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű védett oktapeptideket - ahol Q, X1, A, B, W és G jelentése a fentiekben megadott - alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Y helyén L-ciklohexil-glicil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptidek - ahol X és W jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy lépésenkénti kondenzációval szintetizált, Y helyén L-ciklohexil-glicil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű védett oktapeptideket - ahol Q, X1, A, B, W és G jelentése a fentiekben megadott- alkalmazunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiv észterként pentafluor-feníl-észtereket alkalmazunk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tiolként 2-nerkapto-etanolt alkalmazunk.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike sze7