191918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

191918

12

fiziológiai szempontból alkalmas sóit tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásossága.

Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk az 1., 2., 3. és 4. példa szerint előállított 1-(4-klór-fenoxi)-2-(2,6- -diklór-fcnil-tio)-3-(l-imidazolil)-propán-hidroklorid [(la) jelű vegyület], valamint a 4 036 970. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek Candida krusei-vel szembeni gombaölő hatásának a bemutatására. Az összehasonlításhoz a következő vegyületeket alkalmaztuk:

(AJ jelű vegyület: 1 -[3,-(4"-klór-fenoxi)-2,-(4”-klór-fcnil-tio)-propil]-imidazol-oxalát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példája); (Bj jelű vegyület: 1 -[3,-(2'\4"-diklór-fenoxi)-2,-(3",

4,,-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazol-oxalát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája);

(C) jelű vegyület: l-[3,-(4"-klór-fenoxi)-2,-(2”, 4"-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazol-nitrát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája);

(D) jelű vegyület: l-[(3,-(4"-klór-fenoxi)-2,-(3”, 4W-diklór-fenil-tio)-propil]-imidazol-nitrát (az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példája).

A gombaölő hatást a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározására ismert in vitro módszer szerint vizsgáltuk a következők szerint.

Az elő- és a fő tenyésztési közeg élesztő nitrogén bázist (Difco) és 2 % (tömeg%) glükózt + 0,4 % élesztőextraktumot (YNBGH) tartalmazott, a tenyésztett anyagok oldószereként 4,4 pH-értékű citromsav/foszfát puffert használtunk.

A vizsgálati anyagokat feloldottuk 96 %-os etanolban, 96 %-os etanollal a kívánt koncentrációra hígítottuk, majd 0,4 ml kapott oldatot hozzáadtunk 19,6 ml YNBGH-hoz.

20 ml mennyiségű YNBGH közegeket beoltottunk előzetesen készített Candida krusei tenyészet sejtanyagának egy kacsnyi mennyiségével és a tenyésztést folyamatos rázás közben 24 órán át folytattunk 28 °C hőmérsékleten; a főtenyészet YNBGH-edényeiként az előtenyészetből 0,1 ml mennyiséget használtunk az oltáshoz.

A vizsgálati anyagok beadagolása után a gombákat a vizsgálati anyagok oldatait és 20 ml YNBGH közeget tartalmazó edényben tenyésztettük állandó keverés közben a növekedés sebességétől függően 24-330 órán át 28 °C hőmérsékleten.

A kapott eredmények a következők :

Táblázat

Minimális gátló koncentráció Candida krusei-vel szemben (ppm vizsgálati anyag)

A vegyület jele_____________________________MIC

(la)

5

(A)

20

(B)

10

(C)

10

(D)

20

A táblázat adataiból látható, hogy ha a találmány szerinti (la) jelű vegyületet 2-4-szer kisebb adagolásban alkalmazzuk, mint az ismert vegyületeket, a vegyület ugyanolyan gombaölő hatást mutat, mint az (A), (B), (C) vagy (D) jelű vegyület.

(la) Kont-2

5

10

20

Tenyészroll

tés (óra)

Mucor 1

1

2

5

5

5

48

fragilis

Rhizopus 1

1

2

5

5

5

48

nigricans Aspergillus 1 fumigatus

5

5

5

5

5

Pénicillium 1

5

5

5

5

5

330

digit atum Cephalos- 1

5

5

5

5

5

pori am acremonium Scopulari- 1

5

5

0

0

0

opsis brevicaulis Trichop- 1

5

5

5

5

5

hyton mentagrophytes

Trichop- 1 hyton rubrum

1

2

5

5

5

312

Microspo- 1

1

5

5

5

5

240

rum gypseum Epidermop- 1 hyton floccosum

1

5

5

5

5

330

Sporothrix 1 schenckü

1

2

5

5

5

120

Pityros- 1

5

5

5

5

5

porum pachydermatis Trichos- 1

4

5

5

5

5

24

poron cutaneum Candida 1 krusei

3

5

24

Kontroll

0,5

1

2

5

10

Cryptococ- 1 eus albidus

4

5

5

5

5

48

Torulop- 1 sis glabrata

5

5

5

5

5

1 = nem gátolt növekedés

2 = csökkent mértékű növekedés atipusos sejt- és miciliumalakokkal

3 = nagyon csekély mértékű növekedés atipusos sejtés miciliumalakokban

4 = éppen észrevehető növekedés

5 = teljes növekedésgátlás

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű kéntartalmú imidazolszármazékok — ahol a képletben

Ar jelentése nem szubsztituált, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztiíu ált fenilcsoport:

Y jelentése oxigén- vagy kénatom; és Z jelentése 1-imidazolil- vagy 2-metil-l-imida/olil-csoport —

és azok savaddiciós sóinak az előállítására,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60