191918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú imidazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191918 4 annak valamilyen fémszármazékával reagáltatjuk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X és Z jelentése a fentiekben meghatározott — egy (VI) általános képletű vegyülettel — ahol Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist a megfelelő savval kezelve a bázisnak valamilyen savaddiciós sójává alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket egyébként ismert módszerek alkalmazásával állítjuk elő, ahogyan ezt az irodalomban (például olyan általánosan használt kézikönyvekben, mint: Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) leírják, a fentebb ismertetett reakciókra általánosan alkalmazott reakciófeltételek igénybevételével. üzen kívül itt közelebbről nem említett, azonban ismert módszerváltozatok is alkalmazhatók. Az összes fentebb említett és későbbiekben említendő általános képletekben Ar, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, amennyiben erre vonatkozóan külön említést nem teszünk. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott kiinduló anyagok részben ismertek, és ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok. A kiindulási anyagok kívánt esetben helyben (in situ) is elkészíthetők úgy, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem közvetlenül az (1) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok úgy. hogy egy (II) általános képletű vegyületet 2,6-diklór-tio-fenollal vagy annak valamilyen sójával — például nátrium- vagy káliumsójával, amelyet tiofenolból valamilyen bázissal, például nátrium-vagy káliumhidroxiddal helyben (in situ) is képezhetünk — reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületekben X előnyös jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Ha X funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot jelent, akkor jelentése előnyösen 1-10 szénatomos alkán- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metán-, benzol- vagy 4-to- 1 uol-szulfonil-oxi-csoport. A (II) általános képletű kiinduló anyagok általában újak. E vegyületek előállíthatok úgy, hogy epiklórhidrint Ar-Y-Na általános képletű fenolátokkal vagy tiofenolátokkal reagáltatunk, az így kapott l,2-epoxi-3- -ArY-propán-származékokat valamilyen (IV) általános képletű imidazolszármazékkal — ahol Z, Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy annak valamilyen fémszármazékával kölcsönhatásba hozzuk, és kívánt esetben az így kapott Ar-Y-CH2-CHOH-CH2-Z általános képletű hidroxilvegyületet — ahol Ar, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott — tionil-kloriddal vagy foszfor/III/-tribromiddal a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-vegyületté, vagy egy megfelelő szulfonsav-észterré (például metán-szulfonil-klorid segítségével metán-szulfonáttá) alakítjuk. A (II) általános képletű imidazolszármazékokat a 2,6-dikIór-tiofenollal vagy annak sóival célszerűen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen közömbös oldószer — például valamilyen alkohol, így metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol; valamilyen éter, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; valamilyen szénhidrogén, így benzol, toluol vagy xilol; valamilyen amid, így dimetil-formamid; valamilyen szulfoxid, így dimetil-szulfoxid; vagy valamilyen keton, így aceton — jelenlétében reagáltatjuk. Az (I) általános képletű imidazolszármazékok úgy is előállíthatok, hogy egy (III) általános képletű tioétert egy (IV) általános képletű imidazolszármazékkal vagy annak valamilyen fémszármazékával, így nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk. A (III) általános képletű kiinduló anyagok előállíthatok például úgy, hogy a fentebb említett 1,2-epoxi-3-ArY-propán-származékokat - ahol Ar és Y jelentése a fentiekben meghatározott — 2,6-diklór-tiofenollal reagáltatjuk, és kívánt esetben a hidroxilcsoportot megfelelő származékává, például a megfelelő kloriddá, bromiddá vagy metánszulfonáttá alakítjuk. Az így kapott termékek a (Illa) és (Illb) képletű tioéterszármazékok. Mindkét típusból azonos (I) képletű végtermék állítható elő. E reakció feltehetően a (VII) általános képletű szulfóniumsón, mint közbenső terméken át megy végbe. A (IV) általános képletű kiinduló anyagok (az imidazol és a 2-metil-imidazol) ismertek. A (III) általános képletű tioéterszármazékokat a (IV) általános képletű imidazolszármazékokkal célszerűen körülbelül 0 °C és körülbelül 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk. Ennek során dolgozhatunk oldószer nélkül, vagy a fentebb megnevezett közömbös oldószerek egyikének jelenlétében. Kívánt esetben katalizátort - például nátrium-amidot, amelyet nátriumból és cseppfolyós ammóniából helyben előállíthatunk, valamint bázisokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot - is alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen feleslegben vesszük; e felesleg oldószerül is szolgálhat (ha a reakciót ömlesztéses formában végezzük). Az (I) általános képletű vegyületeket még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű imidazolszármazékot valamilyen (VI) képletű fenollal vagy tiofenollal reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek megkaphatok úgy is, hogy egy (IV) általános képletű imidazolszármazékot — ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott — 3-bróm-propionsawal reagáltatunk, az így kapóit 2-bróm-3-Z-propionsavat — ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott - 2,6-diklór-tiofenol-nátriumsóval kölcsönhatásba hozzuk, az így nyert 2-/2,6- -diklór-fenil-tio/-3-Z-propionsavat - ahol Z jelentése a fentiekben meghatározott — litium-/tetrahidrid-aluminát/-tal a megfelelő (V) képletű alkohollá - ahol X jelentése hidroxilcsoport — redukáljuk, és kívánt esetben az így kapott terméket tionil-kloriddal, fosz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
