191911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ceftazidim intermedierje előállításásra
1 HU 191911 B 2 Amikor a kicsapó oldószert az NJs'-dimelil-acetaráid reakciókeverékhez adjuk, 30-90 perc alatt az oldat keverése és -10 °C - +10 °C hőmérsékleten történő tartása alatt a ceftazidim intermedier N,N-dimetüacetamiddal szolvatált formája kiválik. A kristályos szolvatált formát egyszerű szűréssel a keverékből elkülönítjük és általában kívánt esetben friss N,N-dimetil-acetamiddal vagy dietü-éterrel mossuk. Az oldószerfelesleg eltávolítása céljából a terméket szobahőmérsékleten, levegőn vagy csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált ceftazidim intermedier magas, általában 90%-nál nagyobb tisztaságú. A találmány szerint eljárva a szolvatált ceftazidim intermedierből közvetlenül ceftazidim állítható elő. A kristályos szolvatált ceftazidim intermediert például adott esetben valamely savoldatban, így 98%-os hangyasavban oldjuk, abból a célból, hogy a tiazolü-acetamido lánchoz kapcsolódó aminocsoportról a trifenümetü védőcsoportot lehasítsuk, továbbá az oldallánc oxim részéről a terc-butoxi védőcsoportot eltávolítsuk. Kívánt esetben a ceftazidim sósavas sójának kialakítása céljából sósavas kezelést alkalmazunk, lehetővé téve a végtermék kristályos csapadék formában történő elkülönítését. A kapott ceftazidim-dihidroklorid antibiotikumként alkalmazható. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenü-metü-amino-tiazol-4-ü)-2-(2-terc-butoxi-karbonilprop-2-oxiimino) acetamido]-3-(l-piridinium-metü)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása 8,7 g (41,8 mM) foszfor-pentaklorid 150 ml diklórmetánban elkészített hideg (-10°Q oldatát keverjük és az oldathoz egy adagban 21,72 g (38 mM) (Z)-2-(2- terc-butoxi-karbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenümetfl-amino-tiazol-4-il)ecetsavat adunk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 11,66 ml (83,6 mM) trietü-amint tartalmazó 100 ml térfogatú hideg vízzel hígítjuk. A kétfázisú reakciókeveréket körülbelül 3 percig erősen keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 16,89 g (38,0 mM) (6R,7R)-7-amino-3-(l-piridinium-metü)cef-3-em-4-karbonsav dihidrokloridot tartalmazó 195 ml N,N-dimetil-acetamid és 26,5 ml (190 mM) trietü-amin szuszpenzióhoz adjuk. A reakcióelegyet keverjük, 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül, majd 300 ml térfogatú vízzel egyszerre hígítjuk. A vizes reakciókeveréket 10 percen keresztül keverjük, majd a szerves fázist leválasztjuk és hígítást 150 ml friss N,N- dimetü-acetamid és 300 ml dietü-éter adagolásával folytatjuk. A szerves oldatot 0 °C - 5 °C hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük és a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, friss N,N-dimetüacetamiddal, majd friss dietil-éterrel mossuk. Szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson, 16 órán keresztül történő szárítás után 65,2%-os kitermeléssel 20,96 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenü-metü-amino-tiazol-4-ü)-2-(2-terc-butoxi-karbonüprop -2-oxiimino)-acetamido]-3-(l-piridinium-metü)-cef-3-em-4-karboxilát NJ'l-dimetü-acetamidot kapunk (1 mól N,N-dimetü-acetamid). Olvadáspont: 150°C (bomlik) Tisztaság: nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve: 95,56%. 2. példa Az 1. példában leírtakat az alábbiak szerint ismételjük meg: 7,73 g foszfor-pentaklorid 120 ml diklór-metánban készített hideg, -15°C hőmérsékletű oldatához keverés közben egyszerre 17,32 g (Z)-2-(2-terc-butoxikarbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-trifenil-metü-amino -tiazol-4-ü) ecetsavat adunk. A reakciókeveréket a hőmérséklet -10 °C - -15 °C értéken tartása közben 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 10,5 ml trietü-amint tartalmazó 80 ml térfogatú vízzel hígítjuk. A reakciókeveréket 3 percig keverjük, majd a szerves fázist leválasztjuk és a vizes fázist félreteszszük. A szerves fázist ezután 10 perc alatt cseppenként 11,13 g (6R,7R)-7-amino-3-(l-piridinium-metü)cef-3-em-4-karbonsav dihidroklorid 17,5 ml trietüamint tartalmazó 88 ml NJN-dimetü-acetamidban elkészített szuszpenziójához keverés közben beadagoljuk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül -5CC - 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 200 ml víz beadagolásával hígítjuk. A vizes keverék két percen keresztül történő keverése után a szenes fázist elválasztjuk és a vizes fázist félretesszük. A szerves fázist 200 ml etüacetáttal és 100 ml dietü-éterrel tovább hígítjuk és a keveréket 20 °C-25 °C hőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált ceftazidim intermedierrel beoltjuk a kristályosodás iniciálására. A reakcióelegy 20 °C-25 °C közötti hőmérsékleten, 30 percen keresztül történő keverése után a hőmérsékletet 0 °C-ra csökkentjük és a keverést még két órán át folytatjuk. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrőlepényt 10 ml N,N-dimetü-acetamid és 10 ml dietü-éter keverékével mossuk, végül 40 ml dietü-éteres mosás, 16 órán kersztül történő 35 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson végzett szárítás után 78%-os kitermeléssel kapjuk a ceftazidim intermedier N,N-dimetü-acetamiddal szolvatált formáját. (1,5 mól N,N-dimetü-acetamid.) 3. példa Ceftazidim dihidroklorid előáüítása 250 ml-es háromnyakú gömblombikba nitrogéngázt vezetünk és 62,2 ml (75,9 g) hangyasavat mérünk be, melyet 15 °C-ra hűtűnk. A hideg hangyasavhoz keverés közben 32,0 g (37,9 mM) az 1. vagy 2. példa szerint előáüított ceftazidim intermediert adagolunk. Az oldatot 30 percen keresztül keverjük, és 13,3 ml (15,8 g) sósavat adagolunk, miközben a hő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
