191895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új- guanidino-4-imidazolil-tiazol-származékok előállításá
1 191 895 2 0,1 ml pontossággal mértük. Egy kísérlet folyamán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy 1,0 ml gyomornedvet pH 7,4-re titráltunk 0,1 n nátrium-hidrőxiddal, automatikus büretta és üvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhasz- 5 nálásával. A gyógyszert vagy a vivfíanyagot intravénásán adagoltuk, 90 perccel a pentagastrin infúzió kezdetét követó'en, 1 mg/kg dózisban. A gyomorsav-kiválasztást gátló hatást úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a gyógyszer )q beadagolása után észlelt legalacsonyabb savkiválasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolása előtt mért átlagos savkiválasztással. A kapott eredmények arra mutattak, hogy a 3., 9., 13., 17. és 21. példa szerinti eljárással előállított vegyü- 15 letek 1 mg/kg dózisban legalább 15 %-kal gátolták a gyomorsav-kiválasztást. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek hisztamin H2 antagonista hatását a következő eljárással határoztuk meg. Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csapással el- 25 pusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és szabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokat nem ízotóniás, ellenőrzött hőmérsékletű (32±2°) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml; oxigénnel dúsított — 95 % 02; 5 % C02 — Krebs-Henseleit puffert — pH 7,4 - tartalmaz) és kb. 1 órán át stabi- 30 lizálódni hagytuk, amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvar-összehúzódásokat egy kardio-tachométerrcl és egy Grass poligráf regisztrálóval összekötött erőátviteli szerkezettel követtük. Miután a hisztaminadagra bekövetkező válaszgörbét felvettük, az 35 egyes pitvarokat tartalmazó fürdőket friss pufferrel többször átöblítettük és a pitvarokat az eredeti viszonyok mellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredeti viszonyokhoz való visszatérés után kiválasztott végkoncentrációban vizsgálandó vegyiileteket adagoltunk és az 40 antagonista jelenlétében újra meghatároztuk a hisztamin adag hatására bekövetkező válaszgörbét. Az eredményeket dózisarány alakjában fejeztük ki (az arány a maximális stimulálás felének antagonista nélkül vagy annak jelenlétében való eléréséhez szükséges hisztaminkoncent- 45 rációk aránya) és meghatároztuk a H2 receptor antagonista látszólagos disszociációs állandóját (pA2). A kapott eredmények arra mutatnak, hogy a 3., 9., 13., 17. és 21. példák szerinti eljárással előállított vegyületek pA2 értékei 5,7-nél nagyobbak. 50 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képictű 2-guanidino-4-imidazo- 55 lil-tiazol-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik előállítására - amely képletben Y jelentése metilidin- vagy etilidincsoport, R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil- vagy 14 szénatomos alkilcsoport, 60 azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű vegyuletet, ahol R és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, R’ jelentése halogénatom -0 és 75 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk N-amidino-tiokarbamiddal és kívánt esetben az előállított (1) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható savatidíciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1981.08.20.) 2 Az 1, igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek és savaddíeiós sóinak előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil- vagy metilcsoport, Y jelentése metilidincsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, - ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, Y jelentése metilidincsoport és R’ jelentése halogénatom-, N-amidino-tiokarbamiddal reagáltatunk 0 és 75 °C közötti hőmérsékleten és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sójává alakít) ík át. (Elsőbbsége: 1980. 10. 14.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlete vegyületek szűkebb körét képező vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóinak előállítására, amelyek képletében Y jelentése etilidincsoport és R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet ahol Y es R jelentése a tárgyi kör szerinti, R’ jelentése halogénatom, N-rmidino-tiokarbamiddal reagáltatunk 0 és 75 °C közötti hőmérsékleten és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981.08. 20.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek és gyógy íszatban alkalmazható savaddiciós sói előállítására, an elyek képletében Y jelentése metilidincsoport és R jelentése metil- vagy hidroxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Y és R jelentése a tárgyi kör szerinti és R' jelentése halogénatom, N-jmidino-tiokarbaniidda] reagáltatunk 0 és 75 °C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben a kapott vegyülete: gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sójává alakijuk. (Elsőbbsége: 1980. 10. 14.) 1 db ábra 7
