191884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 9H-pirimido[2,1-f]purin-2,4,8-trionok előállítására
További (I) általános képletű vegyületek a következők: T 191 884 R. r2 r3. R4 Rs Op.°C-ch3-ch3 0 II-C-CH3 -CH2Ph H 233,5-238 (bomlik)-ch3-ch3-CH2-CH3 -CHjPh H 150-152,5-ch3-ch3-CHO CI12 Ph Na/II 1,25H20 360[Na+]-ch3-ch3-CH2CH=C(CH3)2 —CH2P1i-SCH3 H 172-174-ch3-ch3-CH2 -CHC(CH3 )2 -CH2 PhS+CTCH3 H 233-235-ch3-ch3-CH2 -CH=C(CH3 )2 -CII2 PI1OCH3 Na/H HjO 240-250 [Na+] —ch3-ch3-CH2 -CM2-SOC2 Hs -CH2 Pl! Na/H 1 1/3 1 3/4H20 207-210-ch3-ch3-CH2 -CM2 S02 C2 Hs -CHj Ph H 192-193,5-ch3-ch3-CH2-C=CH2 —CH2 PhF Na/H 300 [Na*] A találmány szerint előállított vegyületek gyulladáscsökkentő hatását meghatározhatjuk a Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) Synovitis technikával, amint 30 azt az alábbiakban ismertetjük 200—250 g súlyú, hím Lewis-patkányokra (Charles River Breeding Laboratories). A vegyületek hatásának megállapításához indomctacin-standardot használunk. A kísérleti eredmények alapján a napi dózis körülbelül 0,1-50 mg/kg testsúly, 35 ezt körülbelül 4 órás intervallumokban, osztott dózisokban ajánljuk beadni. Az előnyös találmány szerinti vegyületeket vizsgálva, a vegyületek gyulladásos állapotok kezelésére a jelzett dózisarányban alkalmazva lényegileg nem tekinthetők toxikusnak. 40 Az alkalmazott dózis természetesen függ a használt sajátos vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a gyulladásos állapot súlyosságától. Ezért a dózis végső eldöntését gyakorlott orvos megítélésére kell bízni. 45 Az RPAR Synovitis technika: A Lewis patkányoknak orálisan beadjuk a gyógyszert vagy a placebo szert 1 órával előbb, mielőtt intravénásán beadnánk 2,28 mg marlra-szérumalbumint (BSA) 0,2 ml 50 pirogén anyagoktól mentes sóoldatban, majd intraartikuláris injekcióban 0,54 mg nyúl-anti-BSA-antitestet 0,03 ml pirogén anyagoktól mentes sóoldatban, a patkány egyik térdízületébe. Az ellenoldali térdbe 0,03 ml pirogén aynagoktól mentes sóoldatot injekciózunk. 55 Valamennyi injekciót úgy adjuk be, hogy az állatot könnyű éteres altatásban tartjuk. Három óra múlva a patkánynak ismét beadunk orálisan gyógyszert vagy placebo-szert. Valamennyi gyógyszer-dózist elosztjuk, vagyis a dózis felét a lézió keletkezése előtt és a másik 60 felét a lézió keletkezése után adjuk be. A következő reggel (körülbelül 17 órával a lézió keletkezése után) a patkányt leöljük és mindkét térdízületét szabaddá tesszszük. A szubpatelláris (térdkalács alatti) sejtes szövetet a hozzátartozó ízületi hártyával kimetszük és megmérjük. 65 Az antitesttel és a sóoldattal injektált térdek súlya közötti különbség jelenti az egyes állatoknál a gyulladás reagálását (delta szinoviális súly). A kísérlethez használt kontrollpatkányok és a gyógyszerrel kezelt patkányok szinovüis súlya között különbségeket a statisztikus értelmezéshez, variációs analízissel értékeltük ki. A relatív hatásokat lineáris regressziós analízissel határozzuk meg. A vizsgált vegyületek 50 mg/kg dózisával a gyulladás százalékos csökkenését (I) a III. táblázat szemléleted. III. táblázat Vegyület 1 A 46 B 48 A vegyület 9-benzil-l ,3-dimetil-8-hidroxi-7-(n-propil)-9H-pirimido[2,1 -f]purin-2,4,6-lrion(nálrium só). B vegyület 9-benzil-l ,3-dimeti]-8-hidroxi-7-(n-butü)-9H-pirimido[2,1 -f]purin-2,4,6-trion. Azt találtuk továbbá, hogy az A vegyület orális beadással még 100 mg/g dózisokban sem okoz fekélyesedést. A találmány szerint előállított vegyületeket elkészít-23
