191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 5): 0,24 (6H, s,); 0,93 (9H, s); 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz); 1,45-1,93 (6H, m); 3,4-4,0 (2H, m); 4,35 (2H, q, J=7,5 Hz); 4,65 (1H, s); 4,71 (2H, brs). 79,02 g (0,221 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromid 790 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához 128 ml (0,214 mól) 1,67 n butil-lítium oldatot adunk cseppenként szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig tartó keverés után sárga szuszpenzió keletkezik. Ezt lehűtjük 5 °C-ra, és 4 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk az előbb kapott 25,6 g szilil-vegyület 50 ml dietil-éterrel készített oldatát, és utána egyszerre 37 ml (0,214 mól) hexametil-foszforsav-triamiddal elegyítjük. Az elegyet 6 °C és 9 °C között 1 óra 20 percig keverjük. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 36 g olajos anyagot kapunk. Az anyagot 260 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 25,0 g (135 mmól) trietil-ammóniumfluorid-dihidráttal elegyítjük, és 5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással oldószermentesítve olajos anyagot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáivá 8,9 g (49 %) 2-(hidroxi-imino)-3-[(2- tetrahidropiraniloxi)-metil]-3-buténsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 71—72 °C. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 3180, 1729, 1608,1230,1027,984 cm'1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3,5); 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 1,5-1,9 [6H, m, lásd (g) képlet]; 3,45—4,05 [2H, m, lásd (i) képlet]; 4,30 és 4,49 (2H, ABq, JAB=15,0 Hz, 1 HPOCHj —); 4,39 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,77 [1H, brs, lásd (j) képlet]; 5,35 és 5,75 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 9,47 (1H, s =N-OH). 4. 2-(Hidroxi-imino)-3-(hidroxí-metil)-3-buténsav-etilészter előállítása. 1,028 g (4,0 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-[(2-tetrahidropiraniloxi)-metil]-3-buténsav-etil-észter 10 ml metanollal készített oldatához 38 mg (0,05 mólekvivalens) ptoluolszulfonsav-monohídrátot adunk, és az elegyet 1 óra 45 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson egyötöd térfogatra bepároljuk, és etil-acetáttal hígítjuk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet rövid ideig keverjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, és vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot Lobar® oszlopon benzol és etil-acetát (4:1 és 2:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,69 g (kvantitatív) 2-(hidroxiimino)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 38-45 °C. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3570, 3270, 1740, 1630, 1092, 1032 cm'1. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM- 390, CDCÍ3, ő): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCHíQla); 4,36 (2H, brs, -CH2OH); 4,37 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCJH2CH3); 5,29 és 5,67 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 9,90 (1H, brs, =NOH). A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (XL-100, CDCI3, 5): 14,1 (-COOCIÍ2gi3); 62.1 (-CH OH és —COOCH2CH3 ); 120,0 (> C=C’H2); 139,1 Í>£=CH2); 151,7 pC=NOH); 163,8 (-£OOC2H5) 5. 3a-Benzamido-l-(terc-butil-dimetiI-szilil)-4/3-[3- (etoxi - karbonil) - 3 - (hidroxi - imino) - 2 - metilén - propoxij-2-azetidinon előállítása. 540 mg (1,78 mmól) 6-(terc-butil-dimetil-szilil)-3- fenil-7-oxo-2,6-díaza-4-oxabicíklo[3.2.0]heplán és 371 mg (2,14 mmól) 2-(hidroxi-imino)-3-(hidroxi-metil)-3- buténsav-etil-észter 1,1 ml vízmentes etil-acetáttal készí- 1 ett oldatához 11 pl (0,05 mólekvivalens) bór-trifluoriddietil-éterátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, hideg vizes nátrium-karbopát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot Lóhát® B oszlopon benzol és et ilacetát (4:1) elcgyével kromatografálva tisztítjuk, így 595 mg (70 %) cím szerinti vegyületet és 149 mg 2-(hidroxi-imino>3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-etil-észter kiindulási anyagot kapunk. A cím szerinti vegyülei, a 3a-bcnzamido-I-(lercbutil-dimetil-szilil)4|3-[3-(etoxi-karbonil)-3-(hidroxi-imino)-2-metoxi-propoxi]-2-azetidianon olvadáspontja 72- 74 °C. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): 3560, 3260, 1755, 1740, 1663, 1602,1580,1083 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (EM-390, CDCI3,6): 0,23 és 0,27 [mindegyik s, 6H. -Si(C]^)2 -]; 0,97 [9H, s, —Si—C(CHj)3 —]; 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3), 4,29 és 4,46 (2H, ABq, JAB=12 Hz, -0£H2-); 4,34 (2H, q, J=7,5 Hz, -COOCH2CH3); 4,60 jlH, d, J=6,5 Hz, lásd (k) képlet]; 5,10 [1H, s, lásd (1) képlet]; 5,31 és 5,67 (mindegyik s, 2H, olefines proton); 7,2-7,5 és 7,6—7,9 (mindegyik m, 611, aromás proton); 9,94 (1H, brs, =N-OH). 6. 3a-Benzamido-l -(terc-butil-dimetiI-szilil)-4Ű-[3- liazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon. előállítása. 300 mg (0,631 mmól) 3a-benzamido-l -(terc-butildimetil-szilil)4(3-[3-(etoxi-karbonil)-3-(hidroxi-imino)-2- metilén-prcpoxi]-2-azetidinon 6 ml vízmentes diklóruetánnal készített oldatához —70 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,81 ml (1,35 mmól) 1,67 n butil'ítium oldatot. Az elegyhez 285 mg (1,35 mmól) frissen készített 0-(mezitilénszutfonil)-hidroxil-amint adunk, és -70 °C-on 1 óra hosszáig és —50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet ieges vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlással oldószermentesítve olajos anyagot kapunk. Ezt a visszamaradó anyagot Lobai® B oszlopon kromatografálva 161 mg (54 %) cím szerinti diazo-észter-származékot és 60 mg oxim kiindulási vegyületet kapunk. A 3a-benzamido-l-(terc-butil-dimcti!-szilil)-4ß-[3- diazo-3-(etoxi-karbonil)-2-metilén-propoxi]-2-azetidinon adatai: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
