191875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-(acil-amino)-3-(exometilén vagy oxo)-1-detia-1-oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására
1 191 875 2 ; A talámány tárgya új eljárás 1 -oxacefám-származékok előállításához felhasználható közbülső termékek, az X általános képletű 7alfa-(acil-amino)-3-(excmetilén vagy oxo )-l -detia-1 -oxacefám-4-karbonsav-észterek előállítására - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy difenil-metil csoport, X jelentése hídroxílcsoport vagy metiléncsoport, és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport. A találmány szerint egy IX általános képletű 4-hidroxi-vajsav-származék - a képletben R, R1 és X jelentése az előbb megadottakkal azonos — Lewis sav hatására úgynevezett intramolekuláris karbenoid beékelődéssel (carbenoid insertion) X általános képletű 7alfa-(acilamino)-3-(exometilén vagy oxo)-l-detia-1-oxacefám-4- alfa-karbonsav-észterré alakítható, amely például az 53- 21188 és 53-101391 sz. japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésekből ismert, és közbülső vegyületként használható különböző antibakteriális 1-oxacefémszármazékok előállítására, amelyek például a 49-133594 és 52-65393 sz. japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésekből, a Tetrahedron Letters 1978, (5), 409. közleményből ismertek. A IX általános képletű vegyületeket az I általános képletű új 4-hidroxi-vajsav-származékokból kiindulva állítjuk elő; a képletben R és X a fenti jelentésűek, R2 jelentése metilén-, (hidroxi-imino)-metilén-, védett (hidroxi-jmino)-metilén- vagy diazo-metilén-csoport, X' jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R1 az előzőkben meghatározott és Z hidrogénatom vagy nitrogén • védőcsoport. A találmány szerint tehát az ismert X általános képletű vegyületet új közbülső vegyületeken keresztül Lewis sav hatására lejátszódó gyűrűzárással állítjuk elő. Az említett közleményekből nem ismeretes a közvetlen gyűrűzárással megvalósítható előállítás. A Z jelkép jelentése 1-5 szénatomos alkanoil- és tri(1-5 szénatomos alkil)-szilil-csoport. Az R2 nitrogén-védőcsoportjára példaként tri(l —5 szénatomos alkil)-szilil- vagy adott esetben gyűrűs 1-(1- 5 szénatomos alkoxi)-(l-5 szénatomos alkil)-, például trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metoxi-metil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-csoportok stb. említhetők. Az R1 CO-csoport valamely más acilcsoporttal helyettesíthető egy találmány szerinti vegyülettől az antibakteriálisan alkalmas acilcsoportot tartalmazó oxacefém célvegyületig tartó reakciősorozat bármely kívánt szakaszában. így az R1 csoportot általában csak a találmány szerinti reakciókhoz alkalmas csoportok közül választjuk, és szerkezete széles választékon belül változhat. A jelen találmány szerinti vegyületeket az [A] reakcióvázlaton bemutatottak szerint állítjuk elő, és használjuk fel. (A reakcióvázlatban R, R1, X és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos, Y jelentése hídroxíl- vagy védett hidroxil-csoport.) Diketént reagáltatunk brómmai és vízzel, így 4- bróm-acetecetsavat vagyis 4-bróm-3-oxo-vajsavat kapunk. Ebből szokásos módon végzett észterezéssel valamilyen II általános képletű 4-bróm-acetecetsav-észtcrt, azaz 4-bróm-3-oxo-vajsav-észtert kapunk. Ha az előbbi reakcióban a vizet valamilyen alkohollal helyettesítjük, akkor diketénből közvetlenül a megfelelő II általános képletű 4-brőm-acetecetsav-észtert, azaz 4-bróm-3-oxovajsav-észtert kapjuk. A II általános képletű 4-brómacetecetsav-észtert szokásos módon vizes bázissal, például valamilyen alkálifém-formiát oldattal 30-90 °C-on egy III’ általános képletű hidroxi-acetccetsav-észterré, azaz 4-hidroxi-3-oxo-vajsav-észterré hidrolizátjuk. Ezt a III' általános képletű vegyületet valamilyen diazotáló reagenssel, például metánszulfonii-aziddal. benzolszulfonil-aziddal, p-toluolszulfonil-aziddal vagy p-karboxi-benzolszulfonil-aziddal 0 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1-50 óra hosszáig reagáltatva egy IV’ általános képletű diazo-alkohollá alakítjuk - amely képletben X jelentése oxigénatom. A fent leírtakat a [B] reakcióvázlat szemlélteti. Egy másik módszer szerint egy IL általános képletű acetecetsav-észtert 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban valamilyen nitrittel vagy nitrogén-oxiddal reagáltatva H’a általános képletű 2-(hidroxi-imino)acetecetsav-észterré alakítunk. Ebben a li’a általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot szokásos módon, például 0—50°C-on valamilyen (tiialkil-szilil)kloriddal reagáltatva védjük, így egy U’b általános képletű enol-szilil-származékot kapunk. Ez utóbbit oxidálva, például valamilyen perkarbonsavval 0-60 °C-on, egy V általános képletű diszililoxi-ketont kapunk szin(syn) és anti izomerek keveréként. Ebből az V általános képletű vegyületből metiléncsoport bevitelére alkalmas Wittigreakcióval vagy Horner-Emmous reakcióval egy Va általános képletű metilén-diszililoxi-keton-származékot kapunk szin(syn) és ánti izomerek keverékeként. Ebből a védőcsoport eltávolításával egy Vb általános képletű oximhoz jutunk. Ha ezt 0-80 °C-on valamilyen amináló reagenssel, például klóraminnal, (dinitro-fenoxi)-amintia! benzolszulfoniloxi-aminual, (trimctil-hcnzolszulfoniloxi)-aminnal, 0-(difenil-foszfinil)-hidroxil-aminnal vagy hasonlókkal reagáltatjuk, olyan IV általános képletű diazo-észtert kapunk, amelynek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, és X jelentése metiléncsoport. A fentieket a [C], reakcióvázlat szemlélteti, amelyben Z1 jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport. Egy VI általános képletű oxazolinoazetidinon-származékot ezzel a IV általános képletű 2-diazo-4-hidroxi-3- nretilén-vajsav-észterrel valamilyen sav, például antimonklorid, bór-trifluorid, ón-klorid, titán-klorid, cinkklorid vagy hasonló Lewis sav jelenlétében kondenzálva a megfelelő VIII általános képletű azetidiniloxi-diazobutirátot kapjuk. Egy VI általános képletű oxazolinoazetidinon-származékot egy Ili általános képletű hídroxiacetecetsav-észterrsl reagáltatva egy VIi általános képletű azetidiniloxi-acetecetsav-észtert kapunk, és ez utóbbit valamilyen diazotáló reagenssel, például valamilyen alkilszulfonil-aziddal vagy arilszulfonil-aziddal az előbb említettek szerint reagáltatva szintén egy megfelelő Vili általános képletű azetidiniloxi-diazo-butirát-származékot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
