191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 I’-[4,4-bisz ( 4 -Fluor-fenil)-butil)-2-metil- 7-nitro-spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-hidrogénklorid előállítása 5 g (15,9 mmól) 2-metil-7-nitro-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és az oldatot 5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 4,7 g (16,7 mmól) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kIoriddal nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, majd rotációs desztilláló készülékben bepároljuk. Á visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 5,1 g l’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-7- nitro - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : : etil-acetát : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10:10 : : 1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water’s-C,8, ju-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír =2,3 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (NM+ = 523), NMR spektrum (DMSO-d6 ) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 247-251 °C. Elemzési eredmények a C30H33ClF2N2O4 összegképlet alapján : számított: C% = 64,54, H% = 5,96, N% = 5,01; talált: C % = 64,40, H% = 6,18, N% = 4,89. 80. példa 81. példa 2-Metil-l’-[5,5-bisz( 4-fluor-fenil)-pentil]spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin ]hidrogén-klorid előállítása 6 g (22,3 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml n-butil-acetátban oldunk és az oldatot 6 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal, 15 mg kálium-jodiddal és 6,9 g (23,4 mmól) 5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil-kloriddal nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forralva 48 órán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint ez idő alatt a reakció lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 150 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily modor 6,2 g 2-metil-l’-[5,5-bisz(4-fIuor-fenil)-pentil]-spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : : metil-alkohol : ammónium-hidroxid 10: 10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Water's-Ct8, ju-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebesség, ír = = 2,13 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (MH+ = 492), NMR spektrum (DMSO-dfi) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 176—179 C. Elemzési eredmények a C31H36C12 F2N02 összegképlet alapján: számított: C% = 70,50, H% = 6,88, N% = 2,65; talált: C% = 70,35, H% = 7,15, N% = 2,58. 82. példa 7-Klór-r-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]etil)-2-metilspiro[2H-l,4-benzodioxepin-3( 5 H),4'-piperidin]hidrogén-klorid előállítása 5 g (16,5 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodicxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 100 ml nbuúl-acetátban szuszpendálunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,9 g (17,3 mmól) 2-fbisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át visszafolyatás mellet. forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Az elegyet ezután leszűrjük, majd rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 mles frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—5. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót etil-acetátból átkristályosítva 57,6 %-os hozammal 5,2 g (9,4 mmól) 7-klór-l’-(2-[bisz(4- fluor - fenil) - metoxi] - etil - 2-metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján (szilikagélen hexán : etil-acetát : :metilalkohol : ammónium-hidroxid 10:10:1:0,1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6) és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással vizsgálva (Watcr’s-C|S, fi-Bondapak, 65 % acetonitril és 35 % 0,05 mól/1 ammónium-citrát elegye, 3,0 ml/perc áramlási sebességét, tR = = 2,4 perc, UV detektálás 265 nm-en) tisztának bizonyult. Tömegspektrum (NM+ = 514), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 178-180 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
