191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 hozammal 266,3 mg (0,71 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, alumínium-oxidon izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 7:3 arányú elegyében futtatva Rf = 0,7, etil-alkohol : ammónium-hidroxid 29:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,15 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 319), NMR spektrum (DMSO-de) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott vegyület a várt terméknek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 218—220 C. Elemzési eredmények a C34H56N809S összegképlet alapján : számított: C% = 54,38, H% = 7,26, N%= 14,29; talált: C% = 54,04, H% = 7,24, N%= 14,60. 48. példa 1 ’-Ciklopropilmetil-2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin- 3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása 4,0 g (17,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, kloroformba extraháljuk és az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 35 ml DMF-ban oldjuk. Az elegyhez 4,4 g nátrium-hidrogénkarbonátot, 4,4 g káiium-jodidot és 1,9 g (20,6 mmól, 1,9 ml) a-klórmetil-ciklopropánt adunk. A reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő elteltével lezajlik. Az elegyet ezután azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Éteres eluálással, 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt vegyület az 5—7. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oxalátsót kicsapjuk az oldatból. A kapott terméket éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 25,7 %-os hozammal 1,6 g (4,2 mmól) terméket nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform :metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket, hexán : éter : metil-alkohol 70:30:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,1 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = = 288), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott tennék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 161-164 °C. Elemzési eredmények a C2oH27N06 képlet alapján: számított: C% = 63,63, H% = 7,22, N% = 3,71; talált: C% = 63,48, H% = 7,14, N% = 3,47. 49. példa 1 ’-[3-{ 6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-2-metilspiro( 2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-maleát előállítása 3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, szántjuk és 25 ml DMF-ban oldjuk. Az oldathoz 2,5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg káiium-jodidot és 2,6 g (12,2 mmól) 3-(3-klór-propil)-6- fluór-1,2-benzizoxazolt adunk. Az elegyet 2 órán át nitrogénatmoszférában 70 °C-on keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő elteltével lezajlik. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot étéiben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 20 ml-es éteres frakciókat szedve a kívánt anyag a 6—14. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldatból a maleátsót kicsapjuk, majd szárítjuk. Ily módon 37,7 %-os hozammal 2,5 g (4,6 mmól) szilárd terméket kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint tisztának bizonyult, szilikagélen, kloroform : nietil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,45 értéket, éter : etil-alkohol 2:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,30 értéket kaptunk. A termék olvadáspontja 170- 174 °C. Tömegspektrum (ci MH+ = 411), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. Elemzési eredmények a C28H31FN2O7 összegképlet alapján : számított: C% = 63,86, H% = 5,95, N% = 5,32; talált: C% = 63,93, H% = 5,99, N%=5,27. 50. példa 2-Metil-!’-[3-{2-metil-indol-3-il)-propi!]-spiro[2H-1,4-benzodioxepin -3(5H),4’-piperidin]-fumarát előállítása 3,9 g (12,2 mmól) 2-metil-spiro[2H-l ,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalátot szabad bázissá alakítunk, majd kloroformba extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml DMF-ban oldjuk és 4,3 g (13,4 mmól) 3-(2-metil-indol-3-il)-propil-benzolszulfonáttal keverjük. A kapott elegyhez 2,5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Vékónyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint a reakció ez idő alatt lezajlik. Ezután az elegyet 150 ml vízzel meghígítjuk, éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az éteres fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éterben lévő 150galumínium-oxiddai töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és a fumarátsót kicsapjuk az oldatból. Ily módon 31,49 %-os hozammal 2 g (3,84 mmól) 2-metil-l ’-[3-(2-metil-indol-3-il)-propil]-spiro[2H-1,4 benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-fumarátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = = 0,3 értéket, diklór-metán:izopropil-alkohol 9:1 arányú elegyében Rf = 0,1 értéket kaptunk. Töniegspckt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
