191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 28. példa 7-Fluor-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4;piperidin ]-hidrogén-klorid előállítása 84,4 g (311,0 mmól) 4-(l-hidroxi-etil)4-(2,5-difluorfenil-metoxi)-piperidint 510 ml száraz THF-ban oldunk, és 36,6 g (326,0 mmól) kálium-terc-butilátot keverünk bele. Az elegyet visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 8 órán át forraljuk, majd 10% kálium-terc-butilátfelesleget adunk hozzá. Az elegyet ezután 6 órán át reá-, gáltatjuk. Ez idő alatt a reakció gázkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint lezajlik. Ezután az elegyet lehűtjük és telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, majd kicsapjuk belőle a hidrogén-klorid-sót. A szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 92,9 %-os hozammal 85,0 g (287,0 mmól) terméket kapunk, melyet etil-acetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva, szűrve és vákuumban 60 °C-on szárítva 70,01 %-os hozammal 62,6 g (218,0 mmól) tiszta 7 - fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4-benzodioxepin - 3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A termék tisztaságát gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással (OV 225, áramlási sebesség 30 ml/perc, hőmérsékletprogram: 200 °C (2 perc), 25 °C/perc) és vékonyrétegkromatográfiás eljárással (szilikagélen izopropil-alkohol : ammónium-hidroxid 8:2 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5) igazoltuk. Tömegspektrum (ci MH+ = 251), NMR spektrum (DMSO-d6 ) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 273—277 °C (bomlik). Elemzési eredmények a Ci4Hi9C1FN02 összegképlet alapján : számított: C% = 58,43, H% = 6,67, N% = 4,86; talált: C% = 58,30, H% = 6,54, N% = 4,80. 29. példa V -(4,4-Difenil-butil)-7-fluor-2-metil-spiro-[2H-l ,4- benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin]-hídrogén-klorid előállítása 5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l ,4- benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén- - kloridot 100 ml DMF-ban oldunk és 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 4,7 g (19,1 mmól) 4,4-difenil-butil-kloridot adunk hozzá és az elegyet nitrogénatmoszférában 65 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ez idő alatt a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága alapján lezajlik. A reakcióelegyet lehűtjük, azonos térfogatú vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó olajat éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2. és 3. frakcióban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk, majd az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol, etilacetát és etil-alkohol elegyéből átkristályosítva 34,8 %os hozammal 3,0 g (6,1 mmól) 1 ’-(4,4-difenil-butiI)-7- fluor - 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(511),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH* = 460), NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 215—218 °C. Elemzési eredmények a C30II35CIFNO2 összegképlet alapján: számított: C% = 72,63, H% = 7.13. N% = 2,82; találl : C% = 72,73, H% = 6,74, N% = 2,56. 30. példa l’-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-butil]-7-fluor-2-metil-spiro-[2H-1,4-benzodioxepin3(5H),4’ -piperidin\-hidrogénklorid előállítása 5,0 g (17,4 mmól) 7-fluor-2-metil-spiro[2H-l,4- benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén - kloridot 100 ml DMF-ban oldunk, 5 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 5,4 g (19,1 mmói) 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridot adunk hozzá és nitrogénatmoszférában 65 °C-on éjszakán át keverjük. A reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonysága szerint ez idő alatt lezajlik. Az elegyet lehűtjük, azonos térfogatú vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és telített sóoldattal mossuk. Az extraktumból ezután vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradó olajos anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2—4. frakciókban jön le. Ezeket a frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat vízmentes éterben oldjuk, majd az éteres oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott sót toluol, etil-acetát és etilalkohol elegyéből átkristályosítva 42,2 %-os hozammal 5,9 g(7,3 mmól) l’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-7-fluor- 2 - metil - spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidinj-hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyt étegkromatográfiás vizsgálat alapján tisztának bizonyult, szilikagélen diklór-metán : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán : izopropilalkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (ci MH+ = 496, NMR spektrum (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 162—165 °C. Elemzési eredmények a C30H33CIF3NO2 összegképlet alapján: számított: C% = 67,72, H% = 6,26, N%=2,63; talált: C % = 67,35, H% = 5,95, N%=2,56. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
