191874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)-4'-piperidin]-vegyületek előállítására
1 191 874 2 riás eljárással vizsgálva a reakcióelegyet, megállapítottuk, hogy ilyen körülmények között az alkilezőszer nemcsak az aminnal reagál a kívánt termékké, hanem el is bomlik. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 55 °C-ra csökkentjük. A reakció teljessé tétele érdekében az elegyhez feleslegben 4,4-bisz(4-fIuor-fenil)-3-butenil-kloridot adunk. Gázkromatográfiás vizsgálatot végzünk, a vizsgálat paraméterei a következők: OV—101, 20 ml/perc, hőmérsékletprogram, 225-280 °C, sebesség = 30 °C/perc, tR = = 12,5 perc. A reakcióelegyhez azonos térfogatú vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, majd az oldat térfogatát vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó anyagot éterben lévő 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 3—6. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük, és az oldatból kicsapjuk az oxalátsót. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol és metil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 23,2 %-os hozammal 2,3 g (3,8 mmól) l’-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil] - 7 - klór - 2 - metil - spiro[2H -1,4 - benzodioxepin - 3(5H(,4’-piperidin]-oxalátot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán : izopropilalkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = 510), NMR spektrum (TFA) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 212—214 °C. Elemzési eredmények a C32H34C12N06 képlet alapján: számított: C% = 64,04, H% = 5,39, N% = 2,33; talált: C% = 64,00, H% = 5,45, N% = 2,32. 20. példa 7-Klór-2-metil-l’ ■{ 3,3-.difenil -propil)-spiro [2H-1,4- benzodioxepin-3(5H),4’ -piperidin ]-hidrogén-klorid előállítása 7,4 g (24,3 mmól) 7-klór-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 200 ml DMF-ban oldunk és összekeverjük 7,5 g porított, vízmentes kálium-karbonáttal. Ezután 6,2 g (26,7 mmól) 3,3-difenil-propil-kloridot és 25 mg kálium-jodidot keverünk az elegyhez, majd azt nitrogénatmoszférában éjszakán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizve teljesnek találtuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk, éterrel extraháljuk, majd az extraktumot telített sóoldattal mossuk. Az extraktumból az étert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterben lévő 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 75 ml-es frakciókat szedve a kívánt termék a 4—7. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oldatból kicsapjuk a hidrogén-klorid-sót. A kapott anyagot toluol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,5 %-os hozammal 2 g (4,0 mmól) 7-kIór-2-metil-l ’-(3,3-cfircnil-propil)spiro[2H - 1,4 - benzodioxepin - 3(5H),4’ - piperidin] - hidrogén-kloridot nyerünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,6, diklór-metán .’ izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5 értéket kaptunk. A fenti főhozamon kívül 22,3 %-os hozammal azonos tisztaságú 2,7 g (5,2 mmól) második hozamot is kinyertünk. Tömegspektrum (MN+ = 261), NMR spektrum (CDC13) és infravörös spektrum (CI1C13) bizonysága alapján a kapott termék a várt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 224—225 °C. Elemzési eredmények a C29H33C12N02 összegképlet alapján : számított: C% = 69,86, II% = 6,69, N% = 2,81; talált: C % = 69,98, H% = 6,60, N% = 2,72. 21. példa 7-Bróm-l ’-[4,4-bisz( 4-fluor-fcnil)-butil]-2-metilspiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxalát előállítása 7,0 g (20,1 mmól) 7-bróm-2-metil-spiro[2H-l,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-hidrogén-kloridot 150 ml DMF-ban oldunk. Az oldathoz 7,0 g porított, vízmentes kálium-karbonátot, 15 mg kálium-jodidot és 6,2 g (22,1 nmól) 4,4-bisz(4-fiuor-fenil)-butil-kloridot keverünk és a keverést nitrogénatmoszférában 80 °C-on éjszakán át folytatjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük, majd az elegye! szobahőmérsékletre hűtjük, azonos térfogatú vízzel meghígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot éterben lévő 140 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra visszük. 50 ml-es frakciókat szedve a kívánt anyag a 2-4. frakciókban jön le az oszlopról. Ezeket a frakciókat egyesítjük és az oxalátsót kicsapjuk az oldatból. A kapott szilárd anyagot etilacetát és metil-alkphol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 33,1 %-os hozammal 4,30 g (6,7 mmól) 7-bróm- 1’ - [4,4 - bisz(4 - fluor - fenil) - bu til ] - 2 - metil - spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H),4’-piperidin]-oxaIátot nyelünk. A kapott termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyult, szilikagélen kloroform : metil-alkohol 9:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,5,diklór-metán : izopropil-alkohol 1:1 arányú elegyében futtatva Rf = 0,4 értéket kaptunk. Tömegspektrum (MH+ = = 556/558), NMR spektmm (DMSO-d6) és infravörös spektrum (KBr) bizonysága alapján a kapott termék a -'árt vegyületnek megfelelő szerkezetű. A termék olvadáspontja 183—186 °C. Elemzési eredmények a C32H34BrF2N06 összegképletalapján: számított: C% = 59,44, H% = 5,31, N%=2,17; talált: C%= 59,25, H% = 5,26, N% = 2,19. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
