191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 869 2 16. VT példa N-[3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-3-piridin-karboxamid 1 -1 -oxid 11,6 g nikotinsav-1-oxid, 11,2 g 4-nitrofenol, 8,2 g trietil-amin és 160 ml metilén-klorid oldatához 17,6 g benzotriazol-iloxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot adunk. A reakcióelegy hőmérséklete megemelkedik, és az aktív észter kiválik. A keveréket további 30 percig kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük és mossuk, először metilén-kloriddal, majd dietil-éterrel. így 4 g 4-nitrofenil-3-piridinkarboxilát-l-oxidot kapunk, mely olvadáspontján elbomlik. O.p.: 234—236 °C. Az így kapott aktív észterhez 3,8 g 3-[3-(3-metilpiperidino-metil)-fenoxi]-propil-amin és 70 ml metanol oldatát adjuk, majd az elegyet 3 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük. Az oldószert lehajtjuk, a maradékot 30 ml 1 N sósavval felvesszük, és a savas oldatot háromszor 20 ml etil-acetáttal mossuk. A pH-t 7,8-ra állítjuk be, majd az oldatot kisózzuk nátrium-kloriddal és hatszor extraháljuk 30 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat összegyűjtjük: és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A terméket a 40. példában leírt módon szílikagél oszlopon kromatografáljuk. A kapott címszerinti termék azonos a 9. példa termékével. 17. VT. példa N-[3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-3-piridin-karboxamid-l-oxid 5 g 4-dimetil-amino-piridin és 80 ml acetonitril oldatához 5,6 g nikotinsav-1-oxidot adunk. A keveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 9,2 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 5 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 10 g 3-[3-(3- metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil-amin és 20 ml acetonitril oldatát adjuk hozzá. A reakció gyengén exoterm (az elegy 20- 25 °C-ra melegszik fel). Az elegyet 4 órán keresztül 40 °C-on kevertetjük, majd a kapott diciklohexil-karbamidot leszűrjük és acetonitrillel mossuk. Csökkentett nyomáson való szárazra párlás után a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk a 7. példában leírt módon. így a 8. példa termékével megegyező, címszerinti terméket kapunk O.p.: 108-110 °C. 18. VT. példa N-[3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propil]-3-piridin-karboxamid-l -oxid 2,8 g nikotinsav-l-oxid, 2,5 g dimetil-amino-piridin, 8,8 g benzotriazoliloxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluoro-foszfát és 40 ml acetonitril oldatához 5 g 3-[3-(3-metil-piperidino-metil)-fenoxi]-propilamin és 10 ml acetonitril oldatát adjuk 20 °C-on keverés közben. A reakcióelegy hőmérséklete 30 °C-ig emelkedik, s a kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml koncentrált nátrium-hidroxiddai kezeljük és négyszer extraháljuk 40 ml acetonnal. A szerves oldószer lehajtása után a maradékot a 7. példa szerinti módon szilikagél oszlopon tisztítjuk. így a 8. példa termékével megegyező, címszerinti terméket kapunk. 19. VT. példa N-[3-(4-/dimetil-amino-metil/-pirid-2-iloxi)-propíl]-3-piridin karboxamid-l-oxid 0,03 mól 3-(4-/dimetil-amino-metil/-pirid-2-iloxi)-propilamin, 0,095 mól piridin és 100 ml metilén-klorid oldatát 0 °C-on kevertetjük, és 0,047 mól nikotinsav-1- oxid-klorid hidrokloridot adunk hozzá részletekben, majd az elegyet 90 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A 34. példában leírt módon eljárva N-[3-(4-/dirnetil - amino - metil/ - pirid - 2 - iloxi) - propil] - 3 - piridin-karboxamid-l-oxid-szeszkvioxalátot kapunk. Ezt a terméket nátrium-hidroxiddal semlegesítve a címszerinti terméket kapjuk. O.p.: 103-106 °C. Elemanalízis a C17H22N403 képlet alapján: számított: C% 61,80; H%6,71; N% 17,04; talált: C% 61,21; H%6,78; N% 16,97. 20. VT és 21. VT példa A 7. példában leírt módon eljárva 0,03 mól 3-(4- /piperidino-metil/-pirid-2-iIoxi)-propil-amint, ill. 3-(4-/dir:ietil-amino-metil/pirid-2-iloxi)-propil-amint reagáítatva 0,047 mól nikotinsav-l-oxid-klorid hidrokloriddal, a következő termékeket kapjuk: 20. VTpélda N - /3 - (4 - /piperidino - metil/ - pirid - 2 - iloxi)propil/-3-piridin-karboxamid-l-oxid, SR 58065; o.p.: 87-89 °C. Kitermelés: 35 %. Elemanalízis a képlet alapján: számított: C% 64,84; H%7,07; N% 15,12; talált: C% 64,98; H%7,16; N% 15,14 és 21. VT. példa N - /3 - (4 - dimetil - amino - metil - pirid - 2 - iloxi)propil/-3-piridinkarboxamid-l-oxid; SR 58098; o.p.: 103-106 °C. A 19. VT. példa termékével megegyzik. Kitermelés: 35 %. 22. VT. példa A 16. példa szerinti eljárás követve 0,03 mól 3-/3- (3,5-dimetil-piperidino-metil-fenoxi)/-propilamin és 0,03 mól 4-nitrofenil-3-piridinkarboxilát-l-oxid reagáltatásával N-[3-/3-(3,5-dimetil-piperidino-metil)-fenoxi)-propil]-3-piridin-karboxamid-l-oxidot állítottunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
