191869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hisztamin H-2 receptor blokkoló hatású nikton-amid-1-oxid-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 869 2 adjuk hozzá 5-10°C-on. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml jeges víz hozzáadása után négyszer extraháljuk 100-100 ml etil-acetáttal. A szerves oldószert kétszer mossuk 30 ml 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal, majd háromszor 20 ml vízzel. A keveréket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. 3-(3-(morfolino-metil)-fenoxi)-propil-amint kapunk sárga olaj formájában. Kitermelés: 64 %. 2. példa 3-(3-(tiomorfolino-metil)-fenoxi)-propil-arnin A fentiek szerint eljárva 0,2 mól 3-hidroxi-benzaldehidet reagáltatunk 0,4 mól tiomorfolinnal 0,2 mól nátrium-bórhidridl jelenlétében (mint az 1. példa a) részében). 3-tiomorfolino-metil-fenolt kapunk, amelyet 3- klór-propil-amin hidroklorid feleslegével kezelve nátrium-hidrid jelenlétében (mint az 1. példa b) részében) 3- (3-tiomorfolino-metil-fenoxi)-propil-amint kapunk olaj formájában. 3. példa a) 3-(4-hidroxi-piperidino-metil-fenol) 0,2 mól hidroxi-benzaldehid és 100 ml metanol oldatához 0,4 mól 4-hidroxi-piperidin és 80 ml metanol oldatát adjuk 20°C-on. A kapott keverékhez 0,2 mól nátrium-bórhidridet adunk részenként keverés közben 90 perc alatt 20-25 °C hőmérsékleten. A reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk az oldószer lehajlásával. A maradékot jéggel felvesszük és sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot 40 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, és koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá, hogy a reakciót teljesen bázikussá tegyük. A kicsapódott terméket szűrjük és 400 ml vízből átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 156-158 °C. Kitermelés: 66,8 %. b) 3-(3-(4-hidroxi-piperidino-metii)-fenoxi)-fropil-amin 0,36 mól nátrium-hidrid és 180 ml dimetil-formamid 50 %-os szuszpenziójához 0,14 mól 3-(4-hidroxi-piperidino-metil)-fenolt adunk részletekben keverés közben 20 C-on. A keveréket 15 percen keresztül 40°C-on kevertetjük, majd 0,18 mól 3-klór-propil-amin hidroklorid és 80 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá 5 — 10 C-on. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 400 ml sósavat tartalmazó jeges vizet adunk hozzá, és az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be. Az így kapott oldatot kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk, és koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kpott keveréket négyszer extraháljuk 80 ml etilacetáttal, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. Az így kapott olajat metanollal kromatografáljuk és a tiszta frakciót bepárolva a terméket sárga olaj formájában nyerjük. Kitermelés: 16 %. 4-16. példa A fentiek szerint eljárva 0,2 mól 3-hidroxi-benzaldehidet reagáltatunk 0,4 mól piperidinnel, 4-metil-piperidinnel, 3-metil-piperidinnel, hexametilén-iminnel, N-metil-N-benzil-aminnal, 3-hidroxi-metil-piperidinnel, 4-metil-píperazinnal, dimetil-aminnal, di-propil-aminnal, ill. di-butil-aminnal 0,2 mól nátrium-bórhidrid jelenlétében (a 3. példa a) része szerint). A megfelelő amino-metilfenolokat kapjuk, amelyeket 3-klór-propil-amin hidrokloríddal kezelve nátrium-hidrid jelenlétében (a 3. példa b) része szerint) a megfelelő (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (XI) általános képletű amino-metil-fenolok és a (VI) általános képletű intermedierek jellemző adatait a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Példa-Am Fizikai-kémiai tulajdonságok szám (XI) vegyület (VI) vegyület 4 piperidinocsoport o.p. 128— 130 °C o.p. 202— 205 °C (dihidroklorid) 5 4-metil-piperidino-csoport halványsárga olaj o.p. 148— 151 °C(dioxalát) 6 3-metil-piperidino-csoport o.p. 155— 157 °C sárga olaj 7 hexametilénimino-csoport o.p. 116- 118 °C sárga olaj 8 N-metil-N-benzil-aminocsoport o.p. 206- 211 °C (hidroklorid) o.p. 147— 149 °C (hidroklorid) 9 (3-hidroxinietil)npiperidino-csoport olaj olaj J0 4-metil-piperazinil-csoport o.p. 255— 258 °C (hidroklorid) o.p. 253— 255 °C (trihidroklorid) 11 dimetil-aminocsoport o.p. 106— 109° o.p. 213— 216°C (dihidroklorid) 12 di-propil-aminocsoport o.p. 184- 186 °C (hidroklorid) o.p. 204— 206 °C (dihidroklorid) 13 di-butil-aminocsoport o.p. 50— 55 °C olaj 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
