191853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 853 2 hatás lassú kibontakozása és tartóssága és így a kevesebb mellékhatás következtében e vegyületek intravénás alkalmazás céljára biztonságosabbak, mint más 1,4- dihidropiridin-származékok. A találmány szerinti S-konfigurációjú vegyületek, például az lb) és le) példák cím szerinti vegyületei — hatásukhoz képest — kedvezőbb farmakológiai profillal rendelkeznek, mint a megfelelő R-konfigurációjú vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket szabad formában vagy — ha ez lehetséges és megfelelő — gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában adagoljuk. Az ilyen sók hatása ugyanolyan nagyságrendű, mint a szabad bázisoké, és a szokásos módon könnyen előállíthatok. A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet szabad bázis formájában vagy — ahol ez lehetséges és megfelelő — gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sója alakjában, gyógyászati szempontból alkalmas vivő vagy hígítószerrel együtt tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények például oldat vagy tabletta alakjában állíthatók elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek — ahol a képletben Rí és R2 egyike metilcsoport, a másik izopropil-, n-butil-, vagy izobutilcsoport és; R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben di (1-4 szénatomos alkilcsoport—, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület egyik optikai izomerjében — ahol Rj és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R4 jelentése hidroxil-, valamilyen azolid-vagy egy olyan —OR* csoport, ahol R* jelentése valamilyen királis, epimer formától lényegében mentes, egy vagy több elektronszívó-csoportot tartalmazó szénhidrogéncsoport — az R4 csoportot —OR2 csoportra cseréljük — ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű optikailag aktív vegyületet - ahol R! és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 hidrogénatomot jelent — az 1,4-dihidro-piridingyűrű nitro- 5 génatomján alkilezzük, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R4 jelentése —OR* csoport, és Rí 1C metil-vagy izopropilcsoportot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (—)-(S)-4-(2,l,3- -benzoxadiazol-4 - il) -1,4 - dihidro - 5 -metoxi- karbonil -1,2,6-trimetil-3 -piridin -karbonsav-izopropil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (+)-(4S)-(2,l,3-beni- 1 & zoxadiazol - 4 - il) -1,4 - dihidro- 5 -metoxi - karbonil -2,6 -dimetil-3 -piridin-karbonsav-izopropilészternek lN-metilezünk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol az R1 és R2 szubsztituensek kö-20 zül az egyik metilcsoportot, a másik izopropil-csoportot jelent, és R3 jelentése hidrogénatom — antipódjainak előállítása, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése -OR5 * csoport, és a dihidro-piridin 25 gyűrű aszimmetriás szénatomjának a konfigurációja a kívánt antipódnak felel meg. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol az R1 és R2 szubsztituensek közül az egyik metilcsoport, a másik izopropil-csoportot jelent, 30 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport — antipódjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése —ORSK csoportot, és a dihidro-piridin gyűrű aszimmetriás szénatomjának a 30 konfigurációja a kívánt antipódnak felel meg. 6. Eljárás koszorúerek, agyi erek elégtelen működése, perifériás keringési zavarok, magas vérnyomás vagy asztma megelőzésére és kezelésére alkalmas, kalcium-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, az-40 zal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyek- 40 ké alakítjuk. 3 lap 3 ábra 6
