191851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására
1 191851 2 A találmány tárgya eljárás diuretikus hatású, vérnyomáscsökkentő új kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá új granulálási eljárás a hatóanyag szabályozott sebességű felszívódásának biztosítására. A karboanhidráz-bénító szulfonamidok, például az (I) képletű dihidroklorurit kutatása során felismerték, hogy a diuretikus hatás és az enzimbénítás erőssége nem nő párhuzamosan. A vegyületek jól felszívódnak a gyomor- és béltraktusból, toxicitásuk gyakorlatilag nincs, az allergiás reakciók ritkák. Kis adagokban (25-50 mg/nap) vérnyomáscsökkentő hatásúak, mérsékelt diuretikus hatás mellett [Gyógyszereink 28 (12), 416-420 (1978)]. A tiazidok alkalmazásának másik fő területe a kardiális dekompenzáció egyensúlyban tartása, elsősorban az egyéb nagyhatású szerekkel már elért kompenzáció fenntartásakor, amikor a beteg már visszatért megszokott mindennapi életéhez. Ugyanakkor ismert a tiazidok több kellemetlen mellékhatása is. Megállapították, hogy hatásukra jelentős szervetlen kation- és anionürítés lép fel. Több közleményben leírták a nagymértékű alkálifém-kation, elsősorban káliumion-veszteség következményeit [Kékes Ede: Gyógyszereink 32 (5), 193 (1982)] ,a „hypokalaemia” néven ismert tünetcsoportot. Ennek megfelelően diuretikumok mellé mindig rendelnek kálium-só tablettát is. A kálium külön tablettában történő adagolása azonban több hátránnyal is jár. Egyrészt nem ellenőrizhető a bevétel, s a kálium tabletták jelentős gyomorpanaszokat is okoznak. Továbbá, a káliumion pótlására gyakran használt káliumcitrát nem oldja meg a jelentős kloridion-vesztés miatt fellépő „ hypocloriaemiát”. Mindezek a hátrányok csökkenthetők önmagában ismert módon a vízhajtóval együtt tablettázott megfelelő mennyiségű kálium-kloriddal, például az (Issekutz: Gyógyszerrendelés, 434. oldal) irodalmi helyen a klorotiazid és más vérnyomáscsökkentők káliumionokat tartalmazó tablettákkal való együtt adását javasolják, A fenti könyv 306. oldalán fenobarbitál-nátrium, nátrium-nitrit, papaverin-HCl, nátrium-hidrogén-karbonát és teobromin tartalmú magisztrális készítményt írnak le. A hypocloraemiához és hypokalaemiához képest azonban kevéssé vizsgálták a diuretikum hypomagnesiamiemiát okozó mellékhatását. Noha a vízhajtók hatására bekövetkező magnézium-ürítés kisebb mértékű, mint az alkálifémion - ürítés, az alacsony magnéziumion-szint pontosan azokra a betegekre veszélyes, akik magas vérnyomásuk miatt részesülnek diuretikus kezelésben. E megállapításunkat támasztják alá azok a megfigyelések (például Rigó J., Szelényi S.: Medicus Universalis 1968(7), 25), amelyek a magnéziumion vérnyomáscsökkentő hatására mutatnak rá. A hypomagnesiaemia egyébként ismert tünetei, a neuromuszkuliáris ingerlékenység fokozódása, tachikardia, ritmuszavarok ugyancsak súlyosbítják a diuretikumot szedő beteg állapotát. Magnéziumsók diuretikumokkal és/vagy vérnyomáscsökkentő szerekkel való együttes alkalmazásara a fent említett irodalmi helyeken nem található utalás. A találmány szerinti eljárással előállított kom- 5 binációs gyógyszerkészítmények lényegében a belgyógyászati gyakorlatban egyre nagyobb szerepet betöltő diuretikumok többcélú alkalmazását teszik lehetővé azáltal, hogy ezek káros mellékhatásait további hatóanyagok hozzáadásával 10 kiküszöböljük, illetve kihasználjuk ezen hatóanyagok egymást potencirozó hatását. A találmány alapját az a fehsmerés képezi, hogy a vízhajtóval együtt adott magnéziumsó az említett tünetek kialakulásának megakadályozá- 15 sán túlmenően további, eddig figyelembe nem vett előnyökkel is jár. Ezek az előnyök az alábbiakban foglalhatók össze. A magnéziumsók csökkentik az érfal érzékenységét a vazopresszor anyagok iránt, értágító hatá- 20 súak, fokozzák a vese vérátáramlását és kedvezően befolyásolják a szérum káliumion-tartalmát, ezáltal elősegítik a diuretikum kedvező, kívánt hatásának kialakulását, ugyanakkor kisebb mértékű káliumion-pótlás esetén is csökkentik a 25 hypokalaemia kialakulásának veszélyét. A magnéziumon ezen túlmenően a szérum-koleszterin szint csökkentésével főleg idős betegeknél gátolhatja az érelmeszesedés kialakulását. Segíti a szívizomzat anyagcserezavarainak helyre- 30 állítását, csökkenti a trombózis kialakulásának veszélyét. Végül a szervezet megfelelő kálium- és magnézíumion-szintjének együttes biztosítása az infarktuson átesett, illetve anginás betegek kezelésénél döntő fontosságú. 35 A találmány szerinti eljárás értelmében a kombinációs gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy egy mól szulfonamid-típusú diuretikum, 25—350 grammionsúlynyi káliumnak megfelelő mennyiségű kálium-klorid és 5-100 grammion- 40 súlynyi magnéziumnak megfelelő mennyiségű magnéziumsó keverékét a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összevegyítjük, vagy a későbbiekben ismertetett, szintén találmányunk jellegzetes- 45 ségét képező új eljárással formulázzuk. Szulfonamid-típusú diuretikumként előnyösen (I) általános képletű dihidrokloruritot, magnéziumsóként magnézium-aszparaginátot vagy kálium-magnézium-aszparaginátot használunk, 50 de használhatunk bármely egyéb, gyógyászatilag elfogadható magnéziumsót is. Káliumsóként előnyösen kálium-kloridot használunk, mivel ezzel egyúttal biztosíthatjuk a megfelelő kloridion-bevitelt is, de bármely más, gyógyásza- 55 tilag elfogadható káliumsót is használhatunk. A magnéziumsók jelenlétének tulajdonítható, fentebb ismertetett hatások következtében a találmány szerinti eljárással előállított új kombinációs gyógyszerkészítményekben jól érvényesül a 60 vízhajtó tiazidok, a káliumion és magnéziumion egymást erősítő hatása, ennek következtében csökken az azonos hatás eléréséhez szükséges egyes alkotórészek beviteli dózisa, ezáltal csökkennek a nemkívánatos mellékhatások is. Széles 65 körben alkalmazhatók a hipertónia, kardiális de-2
