191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
19 191845 20 A fenti eljárást a megfelelő 5-klór-naproxen-elóvegyület alkalmazásával megismételve) olyan naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 60°. 11. példa 135 mg d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propíonsav, 100 mg N-(n-butil)-D-glukamin-hidroklorid és 2 ml 5%-oa vizes izopropanol ele gyét az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lassan lehűtjük, beoltjuk az 5-bróm-naproxen-elővegyület N-(n-butil)-D-glukaminnal alkotott sójának kis mennyiségével, majd tovább hűtjük szobahőmérsékletre. Szűrés és mosás után 1,10 g anyagot kapunk, amely feldúsult az 5-bróm-naproxen-elővegyület N-(n-butil)-D-glukaminnal képzett sójában. Ebből mintát veszünk, vizben oldjuk, sósavval megsavanyítjuk, és szűrjük a csapadékot, amely feldúsult d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavban. 1 g 5-bróm-naproxen-elóvegyület 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához 1 g Raney-nikkelt adunk, és az elegyet 14 órán át forraljuk hidrogéngáz bevezetése közben. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk, a csapadékot szárítás után aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott naproxen optikai forgatása 65°. 12. példa 2,1 g d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav, 1,46 g N-(n-hexil)-D-glukamin (0,55 ekvivalens mennyiség) és 15 ml víz elegyét 80 °C körüli hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 0,17 g (0,45 ekvivalens mennyiségű) kálium-hidroxidot, és az oldat pH-értékét kálium-karbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az oldatot beoltjuk a d-2-(6-hidroxi-2-naftíl)-propionsav N-(n-hexil)-D-glukaminnal alkotott sójának kis mennyiségével, és lehűtjük. Ilyen módon 1,25 g anyagot kapunk, amely feldúsult a d-2-(6-hidroxi-2-naftil)propionsav N-(n-hexil)-D-glukaminnal képzett sójában. A d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav N-(n-hexil)-D-glukaminnal alkotott sóját 15 ml dioxánban oldjuk, hozzáadunk 15 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, az elegyet melegítjük és metil-bromiddal telítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, miközben folyamatosan vezetünk bele metilbromidot. Lehűtés után In vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végűi bepároljuk. A kapott naproxen optikai forgatása 58°. 13. példa 4,60 g d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat 25 ml vízzel és 0,60 g (0,45 ekvivalens mennyiségű) kálium-hidroxiddal 10 percig szuszpendálunk 70 °C-on. Hozzáadunk 3,22 g (0,55 ekvivalens mennyiségű) N-(n-oktil)~D-glukamint, és az oldatot lassan 50 °C-ra hűtjük le. Hozzáadjuk d-2-(6-hidroxi-2-naftil )-propionsav N- ( n-oktil )-D- glukaminnal képzett sójának kis mennyiségét, majd az oldatot egy éjszakán át hűtjük le, keverés közben, szobahőmérsékletre. Szűrés után 4,0 g anyagot kapunk, amely feldúsult a d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propions.av N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sójában. Ez utóbbi anyagból mintát veszünk, 25 ml vízben szuszpendáljuk szobahőmérsékleten, 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében, és az elegyet mintegy 60 percig tartjuk ezen a hőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, a szürletet sósavval megsavanyítjuk, és szűrjük a kivált anyagot, amely feldúsult a d-2-(6- -hidrcxi-2-naftil)-propionsavba.n. 2 g 6-hidroxi-naproxen-elővegyületet 35 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 4 g dimetil-szulfátot, majd 2,5 órán át tartjuk 65 °C-on. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, híg sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a képződő csapadékot vízzel semlegesre mossuk. Ilyen módon 1,6 g naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 64° (kloroformban). 14. példa 433 g racém 2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavat (2 mól) és 390,5 g (2 mól) N-metil-D-glukamint 4-liter forrásban lévő metanolban oldunk. Az oldatot szűrjük, és lassú keverés közben 45 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1 g 6- -hidroxí-naproxen-elővegyület-N-metil-D-glukamin-sót (amelyet egy előzetes kísérlet során állítottunk elő, hűtés közben üvegbottal dörzsölve az edény falát, majd a kivált kristályokat vákuum alkalmazásával szűrve és kevés metanollal mosva). A beoltás után azonnal erőteljes kristályosodás indul meg. Eközben a hőmérsékletet 45 °C-on tartjuk, majd lassan 15 °C-ra csökkentjük. A kivált kristályokat szűrjük, és kevés metanollal mossuk. Ilyen módon 300 g d-6- -hidroxi-naproxen-elővegyület.-N-metil-D-glukaminsót kapunk, A kicsapásból származó maradékot vizben oldjuk, majd híg sósav-oldat hozzáadásával megsavanyitjuk a só oldatát. Kiválik a d-6- -hidroxi-naproxen-elövegyület. 200 g d-2-(6-hídroxi-2-naftil)-propionsavat 150 ml In vizes nátríum-hidroxíd-oldat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
