191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
13 191845 14 A fenti módon kapott 5-bróm-naproxenelôvegyületet a brómatom eltávolítása útján alakítjuk át a kívánt naproxenné, a következő módon: 1,5 g d-2-(5-bróra-6-metoxi-2-naftil)-propionsav 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 90 °C hőmérsékleten, kis részletekben összesen 3 g nikkel-alumínium-ötvözetet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, feleslegben levő híg sósavoldattal hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárazra pároljuk és a maradékként kapott nyers terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [oc]d = +64° (kloroformban). 4. példa 15 g d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 2,42 g trietil-amin, 7,03 g N-(n-oktil)-D-glukamin és 30 ml, 10% toluolt tartalmazó metanol elegyét forrásig melegítjük, 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk, hogy lassan lehűljön. A 30 °C hőmérsékletű oldatot beoltjuk d-2-(5-bróm-6- -metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sójának kis mennyiségével, és egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük, 20 ml hideg metanollal mossuk. Ilyen módon 4,47 g anyagot kapunk, amely feldúsult a d-2-(5-bróm-6-metoxi-2- -naftil)-propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal képzett sójában. A 4,47 g mennyiségű sót 1 ml toluolban és 9 ml metanolban oldjuk az oldószer forráspontján. Az oldatot lehűtjük 30 °C-ra, beoltjuk d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sójával, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük és 10 ml hideg metanollal mossuk. Az elkülönitett anyagot 75 ml vízben szuszpendáljuk, 80 °C-ra melegítjük, sósavval megsavanyitjuk, és a csapadékot szűrjük. Ilyen módon 1,2 g anyagot kapunk, amely jelentős mértékben feldúsult a d-2-(5- -bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavban, [ocJd= = +42° (c = 0,5%; kloroform). A kapott 5-bróm-naproxen-elővegyületet a korábban ismertetett módon alakítjuk át naproxenné. 5. példa 5,30 g d,l-2-(5-klór-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 1,01 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) trietil-amin és 35 ml izopropanol elegyét a karbonsav oldása érdekében az oldószer forráspontja körüli hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 2,09 (0,5 ekvivalens mennyiségű) N-etil-D-glukamint, és az oldatot szobahőmérsékletre (azaz 20-30 °C-ra) hűtjük. Ilyen módon 4 g anyagot kapunk, amely feldúsult a kevésbé oldható naproxen-elővegyület N-etil-D-glukaminnal képzett sójában. Ez utóbbiból mintát veszünk, körülbelül 25 ml vízben oldjuk 80 °C-ra történő melegítés közben, és addig adunk hozzá sósavat, amíg savas kémhatásúvá nem válik. Ekkor kiválik az oldatból a naproxen-elővegyületben feldúsult sav, amelyet szűréssel nyerünk ki. Az N-etil-D-glukaminnal képzett sóban feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét 19,5 ml izopropanolban és 1,5 ml vízben oldjuk az oldószer forráspontja közelében. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,50 g átkristályosított sót kapunk. Ezt az anyagot sósavval kezeljük a fentebb ismertetett módon, és így olyan anyagot kapunk, amely még tovább dúsult a naproxen-elővegyületben. 1 g d-2-(5-klór-6-metoxi-2-naftil)-propicnsav 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid- oldattal készült, 90 °C hőmérsékletű oldatához kis részletekben hozzáadunk 3 g nikkel- alumínium ötvözetet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet feleslegben vett híg sósav-oldattal hígítjuk, majd diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav optikai forgatása 60° (kloroformban). Ha a fenti eljárást megismételjük a megfelelő 5-bróm-vegyülettel, átkristályosítás után olyan naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 61° (kloroformban). 6. példa 6,2 g d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 1,01 g trietil-amin (0,5 ekvivalens mennyiség), 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyét az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten tartjuk a kiindulási anyag oldása érdekében. Hozzáadunk 2,09 g N-etil-D-glukamint, és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ilyen módon 4,32 g anyagot kapunk, amely feldúsult az N-etil-D-glukaminnal képzett sóban. Ebből mintát veszünk, körülbelül 25 ml mennyiségű, 80 °C körüli hőmérsékletre melegített vízben oldjuk, sósavval megsavanyítjuk. Ekkor kiválik a naproxen-elővegyület karbonsavban feldúsult anyag, amelyet szűrünk. Az N-etil-D-glukaminnal képzett sóban feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét 20 ml 5%-os vizes izopropanolban és 1,0 ml vízben oldjuk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és ekkor 0,6 g egyszer átkristályosított anyagot kapunk. Ennek egy mintáját sósavval kezeljük a fentebb ismertetett módon, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
