191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
(I) általános képletű vegyületek esetén, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X jelentése halogénatom, n értéke pedig 1, a naproxenné alakítás érdekében az (I) általános képletű vegyületeket dehalogénezzük. Ennek során a halogénatomot hidrogénatomra cseréljük ki. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom és n értéke 1, előnyös, ha a vegyületet először metilezzük, az alábbiak során ismertetett módon, majd eltávolítjuk az 5-ös helyzetben lévő halogénatomot. A naproxen 2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav elővegyületét olyan dehalogénező reakcióknak vethetjük alá, amelyek nem befolyásolják a molekula többi részét a naproxen képződése közben. Alkalmas módszer az, ha az (I) általános képletű rezolvált 5-halogénvegyületeket alkáli földfém alkoholátjával, például magnézium-metiláttal és tercier-aminnal, így tri{kisszénatomszámú alkil)-aminnal, például trietil-aminnal reagáltatjuk közömbös oldószer jelenlétében. A közömbös oldószer például az az alkanol lehet, amelyből az alkalmazott alkáliföldfém-alkoholét származik. A reagáltatást 30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Például a kővetkezőképpen járhatunk el. Magnéziumpor, metanol és mólfeleslegben alkalmazott trietil-amin elegyét közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában tartjuk. Hozzáadunk rezolvált 2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vízmentes metanolos oldatban. Amikor a reakció lejátszódott, azaz miután a reakcióelegyet 1 órán át forraltuk, sósavat adunk a reakcióelegyhez az összes reagálatlan magnézium feloldására. Az elegyböl a naproxent önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el. Például a naproxent tartalmazó reakcióelegyet vízre önthetjük és alkalmas oldószerrel, például diklórmetánnal extrahálhatjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd a tiszta naproxen kikristályosodik. Egy másik megoldás szerint az (I) általános képletű naproxen-elővegyületet legalább 2 mólekvivalens, előnyösen 2-50 mólekvivalens mennyiségű nikkel-alumínium vagy kobalt-alumínium ötvözettel reagáltatjuk (a mólekvivalens mennyiséget az alumínium mennyisége alapján számítjuk) legalább 2, előnyösen 2-50 mólekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxid jelenlétében, közömbös oldószerben. A reagáltatást addig végezzük, amíg az 5-halogéncsoportot el nem távolitottuk. Az előnyösen alkalmazott nikkel-alumínium vagy kobalt-alumínium ötvözetek részecskemérete kisebb 1 milliméternél, az aluminium-koncentrációja pedig legalább 10 súly% (az ötvözet mennyiségére vonatkoztatva. Alkalmas alkálifém-hidroxid a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid. A reagáltatást közömbös oldószerben végezzük, amely előnyösen metanol, etanol, propanol, izopropanol, tercier-butanol, tetrahidrofurán vagy dioxán. A reakcióhőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja között van, előnyösen legalább 40 °C. A reakcióidő 15 perc és 12 óra között lehet. Az (I) általános képletű rezolvált 5-halogénvegyületeket közvetlenül is reagáltathatjuk magnézium (amely előnyösen 1 mm-nél kisebb részecskeméretü por), kisszénatomszámú alkanol és adott esetben mólfeleslegben vett alifás amin elegyével. A reagáltatást 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen legalább 20 °C-on, és közömbös atmoszférában, például nitrogén atmoszférában. Az 5-ös helyzetű halogénatom redukciójához szükséges idő függ a reakcióhómérséklettől. A reakció lejátszódáséhoz rendszerint 10 perc és 12 óra közötti reakcióidő elegendő. A reakcióelegy forráspontján a reakció rendszerint 1 óra alatt lejátszódik. Úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű 5-halogénvegyületet Raney-nikkellel kezeljük közömbös szerves oldószerben, adott esetben hidrogén alatt. A közömbös szerves oldószer például kisszénatomszámú alkanol, legfeljebb 6 szénatomos észter, mint etil-acetát, vagy kisszénatomszámú alkánsav, mint ecetsav, propionsav stb. lehet. A reagáltatást legalább 0 °C-on, előnyösen 20 °C feletti hőmérsékleten végezzük 10 perc és 24 óra közötti reakcióidővel. Előnyösen a reakcióelegy forráspontján reagáltatunk. A naproxen előállításának még további lehetősége az, hogy az (Ï) általános képletű 5- halogénvegyületet palládium/szén, platina vagy platina-oxid jelenlétében hidrogénnel kezeljük olyan közömbös szerves oldószerben, mint amilyent fentebb a Raney-nikkeles kezeléssel kapcsolatban leírtunk. A reagáltatást 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten, 10 perc és 12 óra közötti reakcióidővel. Az (I) általános képletű naproxen-elővegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, nyersen is naproxenné alakíthatjuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az anyagot kristályosítással a kívánt optikai forgatás eléréséig tisztítjuk, s ekkor alakítjuk át naproxenné. Ez utóbbit úgy végezzük, hogy a naproxen-elővegyületet alkalmas metilezőszerrel kezeljük. A metilezés során az (I) általános képletű naproxen-elővegyületet, azaz a 6-hidroxi-vegyületet dimetil-szulfáttal, dimetil-karbonáttal vagy metil-halogeniddel reagáltatjuk alkálikus közegben. Oldószerként például vizet vagy kisszénatomszámú alifás alkoholokat használhatunk. Az alkálikus közeget nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal biztosíthatjuk. A reagáltatást 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65