191844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191844 6 például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében kivitelezni, ha U, Y és Z kilépő csoportok, akkor jelentésük előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-c söpört. Az (la) általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet - ahol A, B, Rí, Rí, R3, Rí, R5, X’, m és n jelentése a fentiekben meghatározott - ciklizálunk. A gyűrűzárás 60-230 °C, előnyösen 100-150 °C hőmérsékleten érhető el, és végezhető oldószerben vagy anélkül. Megfelelő oldószer a dioxán, dimetil-szulfoxid, n-propanol, toluol és N-metil-pirrolidon. A gyűrüzárás során célszerű valamilyen sav, például sósav vagy polifoszforsav jelenléte, e reakció azonban sav nélkül is lejátszódik. A c) eljárást a hasonló gyűrűzárási reakciókra leirt általános módszerekkel hajthatjuk végre. E folyamatot célszerűen 40-160 °C, előnyösen 60-120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Megfelelő oldószer a metanol, tetrahidrofurán, dioxán, toluol és n-propanol. Ha az előállítani kívánt (I) képletü vegyületben X -CO- csoportot jelent, akkor célszerű lehet valamilyen karbonil-védőcsoport, például egy dialkil-ketál-csoport - igy dimetil- vagy dietil-ketál-csoport - vagy egy alkilén-ketál-csoport - így etilén- vagy n-propilén-ketál-csoport - alkalmazása. Az ilyen csoportok a szokásos módon eltávolíthatók. A (IV) általános képletü kiinduló vegyületek előállíthatok például az A/ reakcióvázlat szerint, ahol Re jelentése klór- vagy brómatom, elsősorban klóratom. Bármely karbonilvédöcsoport ismert módon, akár egy (V) vagy (VI) képletü vegyülettel való kondenzáció előtt, akár ezt kővetően eltávolítható. A (VII) általános képletü kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) képletü vegyületet egy (V) képletü vegyülettel reagáltatunk. E reakciót célszerűen savmegkőtőszer, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, célszerűen 0-60 °C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten közömbös szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük. Megfelelő oldószer a toluol, n-propanol, dioxán és N-metil-pirrolidon. Az igy kapott (VII) képletü vegyületeket in situ, a reakció hőmérsékletének megfelelő beállításával az (la) képletü vegyületekké ciklizálhatjuk. A reakció a szokásos eszközökkel, például vékonyréteg-kromatográfiával követhető annak az időpontnak eldöntése végett, amikor a (VII) vagy (la) általános képletü vegyület kielégítő hozammal kapható. Amennyiben a kiinduló anyagok készítését külön nem Írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy az itt leirt vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon készíthetők. Különösen figyelemre méltók azon (VII) képletü vegyületek, ahol A, B, Rí, Rí, R3, R4, R5, m és n jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése -CHz-, -CO- csoport vagy oxigénatom. Az (I) és (VII) általános képlet.ű vegyületek a szokásos módon savaddíciós sókká alakíthatók és viszont. Sóképzés céljából megfelelő sav például a sósav, bróni-hidrogénsav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az összes hőmérsékletet Celsius-fokokban, korrekció nélkül adjuk meg. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk: 2/ dimaleát 3/ hidroklorid 4/ dihidrokloid 5/ bomlás 1. példa 1- (4- Fluor-fenil )-4- [4- ( lH-imidazo[4,5- -b]piridin-5-il)-l-piperazinil]-l-butanon előállítása [példa egy (la) általános képletü vegyület előállítására, ahol A= =CH; B=N; Ri=H; Rí=H; X=-C0-; R3=H; Rí=4-F; R5=H; m=l; n=3] 9 g l-(4-fluor-fenil)-4-[4-(2,3-diamino-6- -piridil)-l-piperazinil]-l-butanon és 60 ml 98%-os hangyasav elegyét 5 órán át forraljuk. Ezután az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk, és szobahőmérsékleten tömény nátronlúgoldattal meglúgositjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és forró etil-acetátban oldjuk. A forró oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Hűtéskor csapadék formájában kiválik a cím szerinti vegyület, op.: 166-167 °C. Kitermelés: 40%. Az igy kapott termék szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítható, az eluáláshoz aceton használunk. A kiinduló anyag előállítása a következőként történik: 6 g 2-amino-3-nitro-6-klór-piridin, 12,6 g l-(4-fluor-fenil)-4-(l-píperazinil)-l-butanon dihidroklorid, 20 g kálium-karbonát és 120 ml n-propanol elegyét 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt, keverés közben forraljuk. Ezután 400 ml vizet teszünk hozzá, a keverést 10 percig folytatjuk, majd jeges vízfürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban feloldjuk, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk. Az így kapott 1- ( 4-f luor-f e nil )-4- [ 4- (2-amino- 3- nitro- 6-piridil)-l-piperazinil]-l~butanont (op.: 128-130 °C) további tisztítás nélkül 400 ml metanolban oldjuk, és 3 g 5%-os csontszenes palládium hozzáadása után normál körülmények között hidrogénezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
