191837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-11 H-pirido (2,3-b) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
5 191837 6 csoport, Y és Z jelentőse pedig a fent megadott, 2. ) lépés: valamely, az 1.) lépésben előállított (V) általános képletű vegyület.et, melyben R jelentése hidrogénatom, reagáltat.unk egy „Q-alk'-halogénatom * általános képletű vegyülettel - ahol Q jelentése hidrogénatom vagy -NRJRZ általános képletű csoport, melyben R1 és Rz jelentése a fenti - íny egy (IV) általános képletű nitro-N-szubsztituált N-fenil-pii’idin-amint. kapunk, ahol a képletben alk1, Q, Y és 2 jelentése a fenti. 3. ) lépés: a 2.) lépésben előállított vegyületet redukáljuk (III) általános képletű vegyületté, melyben alk1, Q, Y és Z jelentése a fenti. 4. ) lépés: a 3.) lépésben előállított vegyületet reagáltatjuk egy aroil-halogeniddel, így egy (II) általános képletű N-szubsztituált N-fenil-aroil-amino-piridin-amint kapunk, melyben alk1, Y, Z, Ar és Q jelentése a fenti, 5. ) lépés: a 4.) lépésben kapott vegyületet valamilyen ciklizáló reagens segítségével pirido[l,4]benzodiazepinné ciklizáljuk, és abból adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót állítunk elő úgy, hogy a pirido[l,4]benzodiazepint a megfelelő savval reagáltatjuk. A reakciósort az a) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti - a fenti a) reakcióvázlaton bemutatott - eljáráshoz az alábbi leírást adjuk: az 1.) lépésben a (VII) általános képletű anilint és a (VI) általános képletű piridint tiszta állapotban reagáltatjuk 120 °C-on vagy magasabb hőmérsékleten. A reakciót addig folytatjuk, míg a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés azt nem mutatja, hogy az (V) általános képletű nitro-N-fenil-piridin-amin képződése gyakorlatilag teljesen végbement. Nem kizárt azonban, hogy egy megfelelő hordozóanyagot alkalmazzunk. Az (V) általános képletű szubsztituálatlan aminok - melyben R=H - megfelelően izolálhatok extrahólással úgy, hogy egy megosztó oldószer, például kloroform és egy bázis vizes oldatának alkalmazásával kikristályosítjuk, majd megfelelő oldószerből átkristályositjuk őket. Az olyan (V) általános képletű alkilcsoporttal szubsztituált aminok, melyekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, könnyen izolálhatók sósavas só alakjában történő kicsapással. A 2.) lépésben az (V) általános képletű vegyületet .alkilamináljuk " egy .halogénatom-alkl-Q” általános képletű reagenssel - melyben Q jelentése a fentiekben megadott - bázis jelenlétében, oldószeres közegben (előnyösen toluolban), melegítéssel, általában az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hevítve. A reakcióhoz sokféle reagenst alkalmazhatunk segédanyagként, például bázisként nátrium-hidridet protonmentes oldószerben, például dimetil-formamidban oldva; a kétfázisú reakcióban, melynél a bázis nátrium-hidroxid, víz és szerves oldószer, mint például metilén-klorid vagy toluol alkalmazásával, katalizátor nélkül vagy fázisátalakító katalizátorral, mint például korona-éterrel, kvat einer ammóniumsóval, vagy foszfóniumsóval, de ultrahang is alkalmazható. Fázisátalakító katalizátorként, mely többfázisú rendszereknél az egyik fázisnak a másikká történő átalakulását katalizálja, előnyösen alkalmazhatók a kvaterner ammóniumsók, különösen a tdtrabutil-ammónium-bromid. A reakció lefolyása nyomon követhető kromatográfiával és/vagy kémiai ionizációs spektrum-analízissel. A (IV) általános képletű .alkil-aminezett " nitro-piridinil-fenil-amin a következőképpen tisztítható: vízzel mossuk, betöményít.jük, valamilyen oldószerben - előnyösen etil-acetátban - feloldjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, celit ágyon (tetrakalcium-aluminát-ferrit) leszűrjük, majd savaddiciós só alakjában kicsapjuk, és a sót megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A (IV) általános képletű tiszta szabad bázist egy oldószer és egy híg bázis közötti megosztással és az oldószer elpárologtatósával kaphatjuk meg. A3.) lépésben a nitrocsoportot az alábbi módszerek valamelyikével redukálhatjuk amincsoporttá: a. ) palládium/C + hidrogén b. ) vaspor és ecetsav, vagy c. ) cinkpor és valamilyen bázis. A (III) általános képletű vegyületeket sók alakjában izolálhatjuk, a szokásos módszerekkel tisztíthatjuk, és olyan módszerekkel alakíthatjuk át szabad bázissá, amilyeneket a 2.) lépésben használtunk szabad bázisok előállítására. A 4.) lépésben az aroil-amino vegyületeket, azaz a (II) általános képletű aril-ami dókat a megfelelő aroil-halogenidnek feleslegben történő alkalmazásával, vagy pedig úgy állítjuk elő, hogy az aroil-halogenidet valamilyen protonmentes oldószerben - például toluolban vagy metilén-kloridban - visszafolyatási hőmérsékleten, bázis jelenlétében vagy anélkül, magas hőmérsékleten alkalmazzuk. Ionizációs tömegspektroszkópiás és/vagy NMR analízissel figyeljük, hogy a reakció teljesen végbement-e. A nyers benzamidot többszöri mosással és extrahálással (utoljára szerves oldószerben) választjuk el a szennyeződésektől, a kapott oldatot szűrjük, derítjük és szárazra pároljuk. A benzamidok tovább tisztíthatok oszlop-kromatográfiával és kicsapással, vagy a megfelelő oldószerből történő átkristályositással. Az 5.) lépésben a (II) általános képletű ard-amidok ciklizálását úgy végezzük, hogy a megfelelő dehidrociklizációs reagenssel, például foszfor-oxi-kloriddal vagy poli-foszforsavval hevítjük őket, így megkapjuk a (X) (X) általános képletű pirido[l,4]benzodiazepi~ neket, melyeket a megfelelő módszerekkel, rendszerint savaddiciós sók alakjában vá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
