191832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiateroszklerotikus hatású 1-piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191832 4 A találmány tárgya eljárás antiateroszklerikus 1-piperazin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított piperazinok emlősökben képesek ateroszklerózist megelőzni, megállítani vagy a betegség folyamatát megfordítani. A találmány szerint előállított vegyületek közül megemlítjük a 4-2-pirazinil-, 2-kinoxalil-, 2-kinolil-l-piperazin-karbonil-, a 4- -fenil-l-piperazin-karbonil- és a 4-piridil-metil-l-piperazin-karbonil-vegyületeket, melyek az irodalomban eddig le nem írt új vegyületek. Szerkezetileg hasonló vegyületeket Írtak már le az irodalomban, melyek azonban kémiai szerkezetükben elég eltérők: Chemical Abstract 28: 13 481; 31: 19 492; 32: 5705; 33: 28 975; 42: 1942f; 48: 13 694; 56: 10 143e; 68: 87 274t; 84: 4904e. Egyik leírt vegyületről sem említenek ateroszklerózis-ellenes hatást emlősöknél. Az ateroszklerózis az arterioszklerózis egy formája, amely azzal jellemezhető, hogy az érfalakban felgyülemlik a lipid, megvastagszanak az artériafalak a közepes és nagyméretű artériafalakban egyaránt. Ezáltal az artériafalak meggyengülnek, csökken rugalmasságuk és a hatékony belső méretük. Az ateroszklerózis a leggyakoribb okozója a koronária artéria betegségeknek és ezért igen nagy gyógyászati jelentősége van, mivel a közepes és nagyméretű artériák elzáródása csökkenti az életfontosságú szervekhez a vérellátást. Ilyen szervek pl. a szívizmok és az agy. Az ateroszklerózis következményeiként megemlíthetjük az ischemiás szívbetegséget, az életveszélyes arritmiákat, a szívelégtelenséget, szenilitást és az agyvérzést. Az a tény, hogy a koleszterin az ateroszklerotikus elváltozások vagy foltok fő komponense, ismeretes már több mint 100 éve. Különböző kutatók tanulmányozták a koleszterin szerepét az elváltozások kialakuláséban és kifejlődésében és azt, hogy hogyan lehet az elváltozásokat megelőzni vagy kifejlődésüket megállítani, vagy megfordítani. Kimutatták (Adams és társai Atherosclerosis, 13, 429 [1974]), hogy az ateromás foltok nagyobb mennyiségű észterezett koleszterint tartalmaznak, mint az észterezetlent, összevetve a környező egészséges artériafallal. A koleszterin intracellulär is észterezését zsírsavakkal a következő enzim katalizálja: .zsíracil CoA: koleszterin acil transzferáz" vagy ACAT, és az artériafalakban felgyülemlő és tárolt koleszterin-észterek fokozott enzimaktivitást is eredményeznek. (Hashimoto és Dayton, Atherosclerosis, 28, 447 [1977]) Ezen felül a sejtekből a koleszterin észterek eltávolítása lassabban történik, mint az észterezetlen koleszteriné. (Bondjers és Bjorkerud, Atherosclerosis, 15 273 [1972] és 22, 379 [1975]). Így az ACAT enzim gátlása csökkentené a koleszterin észterezésének sebességét és csökkentené az artériafalburi a koleszterin észterek akkumulálódását és tárolását, ily módon az ateromás foltok kialakulásának és kifejlődésének megelőzését és gátlását idéznék elő. A találmány szerint előállított vegyületek igen hatásosan gátolják az ACAT enzimet. így tehát ezek a vegyületek hasznosak az emlősök artériafalának koleszterin-észter tartalmának csökkentésében és szabályozásában és csökkentik az emlősök artériafalaiban felgyülemlett és tárolt koleszterin szintet. így tehát a találmány szerint előállított vegyületek gátolják az ateroszklerózis kialakulását vagy kifejlődését. Igen fontos az a bizonyíték, amellyel kimutatták, hogy a hiperlipidémia az egyik fontos tényező a koronária szívbetegségek kialakulásában. A legfontosabb tanulmányt Framingham, Mass. (Gordon és Verter, [1969]) végezték mintegy 5000 személyen több mint 12 évig, és kimutatták, a magas vér koleszterin koncentráció és fokozott szívinfarktus veszély közötti korrelációt. Bár a koronária artéria betegség okai összetettek lehetnek, a legfontosabb állandó faktorok egyike a vérplazmában kialakult magas lipid koncentráció. A koleszterin és trigliceridek szintjének együttes emeléséről kimutatták (Carlson és Bottiger,. 1972) hogy a legmagasabb rizikófaktor a koronária szívbetegség kialakulásában, A betegek többségének ischemias szívbetegsége vagy perifériás szívbetegsége volt és ezeknél hiperlipoproteinemiát találtak, ez igen alacsony és/vagy alacsony sűrűségi lipoproteinekkel jár (Lewis és társai, 1974). Azt találtuk, hogy az új vegyületek bizonyos tagjaival biztonságosan és hatékonyan csökkenthetjük a melegvérű állatok lipid szintjét. A lipid szintre gyakorolt hatás igen hasznosnak bizonyul az ateroszklerózis kezelésében. Egy ideje azt tartják, hogy kívánatos a szérumlipid szintek csökkentése és a lipoprotein megbomlott egyensúlyának korrigálása emlősöknél az ateroszklerózis elleni megelőző intézkedésképpen. A találmány szerint előállított vegyületek nem a koleszterin bioszintézis késői fázisát gátolják és nem akkumulálják az intermediereket, mint pl. a demoszterolt, amely ugyanúgy nem kívánatos, mint maga a koleszterin. A találmány szerint előállított kedvező gyógyászati tulajdonságú vegyületeket biztonságosan adagolhatjuk hiperlipidémiás és ateroszklerotikus állapotban lévő melegvérű emlősöknek, szívinfarktusban perifériás vagy agyi érbetegségekben és agyvérzésben szenvedő pácienseknek. A találmány szerint előállított vegyületek antiateroszklerotikus hatást mutatnak, de a találmány nem korlátozódik egyik speciális antiateroszklerotikus hatásmechanizmusra sem. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben A jelentése fenilcsoport, 2-pirazinil-, 2- -kinoxalmil-, 2-kinolil-, p-klórfenil-, fenil-, 3-piridil-metil-, 2-tiazolil- vagy 6-metoxi-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
