191824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályozó vegyületek előállításánál inntermedierként felhasználható új piridin-származékok előállítására
1 2 szolút etanolban és az oldatot jégfürdővel lehŰtjüR. Kb. 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 1,88 g (15 mmól) 4-pikolil-merkaptánnak 3 ml abszolút etanollal készített oldatát, majd ehhez 10 perc alatt 3,05 g a-bróm-acetofenont adunk 10 ml meleg abszolút etanolban oldva. A reakdóelegyet keverés közben szobahőmérsékletre melegítjük és 17 órán át keverjük. A sókat diatómaföldön keresztül végzett szűrés útján eltávolítjuk, a szilárd anyagokat 0,5 órán át további etanollal felszuszpendáljuíc és szűrjük. Az etanolos szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. Ily módon viaszszerű szilárd anyagot kapunk, melyet kb. 11 térfogatrész dietil-éterrel felveszünk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és az anyalúgot szilárd anyaggá (1,90 g) be pároljuk. Dietil-éter/hexán elegyből végzett átkristályosítással, két krlstályfrakcióban, összesen 1,25 g tisztított a-(4-píkolil-tio)-acetofenont kapunk. Adatai: op.: 55-50 °C, IR (KBr): 5,92, 6,18, 7,00, 7,76,9,78,12,38, 13,70 p. Analízis a C14H, 3ONS képlet alapján: számított: C. 69,11, H: 5,39, N: 5,76%, m/e = 243, talált: C: 69,07, H: 5,47, N: 5,70%, m/e = 243. 7. példa j -(4 -Pikolil-tlo)-p-metoxi-acetofenon Nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 0,62 g (11,4 mmól) nátríum-metilátot kb. 15 ml abszolút etanolban és az oldatot jégfürdővel hütjük. Mintegy 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,43 g (11,4 mmól) 4-pikolil-merkaptánt körülbelül 3 ml abszolút etanolban oldva. További 10 percig történő keverés után 2,62 g (11,4 mmól) a-bróm-p-metoxi-acetofenomiak kb. 5 ml abszolút etanollal készült szuszpenzióját adjuk hozzá, 10 perc leforgása alatt. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és mintegy 16 órán át keverjük. A reakdóelegyet ezután szilárd anyagot is tartalmazó olajjá betöményítjük, kloroformmal kezeljük, a sókat szűréssel eltávolítjuk és újra betöményítjük egy olajos anyaggá (3, 6 g). Ezt az olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük és olajos anyaggá bepároljuk, ami hideg éterrel történő kezelés hatására kikristályosodik. Szűréssel 2,27 g a-(4-pikolil-tio)-p-metoxi-acetofenont kapunk. Adatai: op.: 64-65 °C, IR (KBr): 3-3,5, 5,95, 6,25, 7,95, 8,55, 12,0 és 12,2 p, tömegspektrum: m/e számított 273, talált: 273, 150, 135, 124,107,92, *H-NMR (CDCWTMS) : 6,35 (s, 2H), 6,3 (s, 2H), 6,1 (2, 3H), 3,1 (d, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,0 (d, 2H), l,4(d,?H). 8. példa a-(4-Plkolil-tlo)p-nítro-acetofenon Nitrogénatmoszféra alatt 15 ml aboszolút etanolban feloldunk 0,52 g (9,6 rmnól) nátrium-metilátot és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. 5 perc alatt hozzáadunk 1,2 g (9,6 mmól) 4-pikolil-merkaptánt 15 ml etanolban oldva. Ezután ugyancsak 5 perc alatt hozzáadunk 2,3 g (9,6 mmól) a-bróm-nitro-acetofenont 20 ml meleg etanolban oldva, majd a reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és kb. 16 órán át keverjük. A reakdóelegyet szűrjük és a szűrletet olajos anyaggá (4,3 g) bepároljuk. Ezt az olajos anyagot 175 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként hexán stil-acetát TT elegyet használunk. A terméket tartalmazó frakdókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 1,40 g , -(4-pikolll-tlo)-p-nitro-aceto'fenont kapunk, olajos anyag formájában. Adatai: ‘H-NMR (CDCWTMS) : 6,5 (3, 4H, 2,7 (d, 2H, l,9(d,4H), I, 5 (a, 2H), tömegsirektrum: m/e számított: 288, talált: 288, 242, 165,150,138,124,104,92,76,65, 39, IR (film): 3-3,5, 5,95, 6,25, 6,55, 7,35, 7,85, II, 70 p. 9. példa j -(4-Pikolil-tío)-piopionfenon 0,60 g nátrium-metilátot (11 mmól) keverés közben nitrogénatmoszféia alatt feloldunk kb. 15 ml etanolban és az oldatot jégfürdővel hűtjük. Hozzáadunk 5 perc leforgása alatt 1,4 g (11 mmól) 4-pikolil-merkaptánt kb. 3 ml abszolút etanolban oldva. Az elegyet 15 perdg keverjük. Ezután 5 perc alatt hozzáadunk 2.4 g (11 mmól) a-bróm-propionfenont körülbelül 15 rrü abszolút etanolban. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és mintegy 16 órán át keverjük. A reakdóelegyet szűrjük és a szűrletet olajos anyaggá bepároljuk. Ezt 100 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon olajos anyag formájában 2,17 g tisztított a-(4- -pikolil-tio)propiofenont kapunk. Adatai: IR^HCli): 3,5, 6,0, 6,25, 6,95, 7,05, 10,55, tömegspektrum: m/e számított: 257, talált: 251, 197, 152, 134, 105, OH-NMR(CHCl3/TMS) : 8,5 (d, 3H), 6,4 (s, 2H), 5,7 (q, 1H), 2 8, 2,6, 2,1, 1,5 (valamennyi multiplen, 9H). 10. példa Me til -3 -(4 -pikolil -tic) -propion át 3-(-4-pikoli!-tio)-propionsav-metll-észter 3,7 g nátrium-metilátot (68 mmól) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 45 ml metanolban és az oldatot jégfürdővel hűtjük. Lassú ütemben hozzáadunk 5,0 g (30 mmól) 4-pikolil-klorid-hidrokloridot 7.5 ml metanolban szuszpendálva. 10 perc múlva 7,5 ml metanolban oldott metil-3-merkapto-propionátot adunk hozz 10 perc leforgása alatt. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és kb. 16 órán át keverjük. Ezután a reakdóelegyet szűrjük és az anyalúgot olajos anyaggá bepároljuk. Az olajat 250 g szilikagélen kromatografiiljuk, amihez rövid és széles oszlopot, továbbá eluálószerként etil-acetátot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 6,3 g metil-3-(4-pikolil-tlo)-propionátot kapunk olajos anyag formájában. Adatai: ” H-NMR(CDC1 i/TMS) : 7,4 (2, d, 4H), 6,3 (s, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,6 (d, 2H), ÍR (film): 3,0, 3,5, 5,80,6,25,7,0,7,15,12,25 p. Analízis a C.nH> 3NOi.O,25 HjO képlet alapján: számított: C. 55,74; H: 6,27, N: 6,49% m/e % 211, talált: C. 55,87, H: 5,99, N: 6,59%. m/e = 211. Szabadalmi igénypont Eljárás (Ij általános képletű vegyületek, ahol W jelentése helyettesítetlen vagy egy metil- vagy egy fenilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, Z jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, metil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nltrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a feltétellel, ha Z adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy W jelentése fenilcsoporttal helyettesített metiléncsoporttól eltérő és ha W metiléncsoport, Z hidroxil- vagy metoxlcsoporttól eltérő, továbbá a Z helyén hidroxllcsoportot tartalmazó vegyületek 1.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 3
