191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 27. példa 15 ml 25%-os etanolos sósavoldatban feloldunk 735 mg ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2- -+N-metil-amino/-etil)-9-kIór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidrokloridot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel mossuk és ezután metanolból átkristályosítjuk. így 622 mg mennyiségben a 218—220°C olvadáspontú (bomlik) (♦) ccisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4J5H/-on-hidrokloridot kapjuk. [a] jQ = + 1,96° (c = 0,457, metanol). 28. példa_ A 24. példában ismertetett módon (/)-cisz-2- -/4-hidroxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil')-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-ont állíthatunk elő. Fumarát . olvadáspont: 157-160,5°C, Mr» = 87,2° (c, 0,59, metanol). A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük. 1 referenciapélda (1) 200 ml toluolban 19,75 g 5-klór-2-nitro•tiofenolt és 27,5 g transz-3-/4-rhetoxi-fenil/-glicidilsav-metilésztert szuszpendálunk, majd a „szusza penzióhoz 500 mg cink-acetát-dihidrátot adunk. Az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a képződött kristályos csapadékot elkülönítjük. A kristályokat vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk és ezután benzol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 27,66 g mennyiségben 141—143°C olvadáspontú tűkristályok alakjában (b) -treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav-metilésztert kapunk. ’> (2-a), 22.0 g, (1) lépés szerinti vegyület, 120 ml 10%-os nátriumJiidroxid-oldat és 700 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. így 17,49 g mennyiségben 179—182°C olvadáspontú lemezkristályok dákjában (+)-treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenií/-propionsavat kapunk. (2-b) 8,04 g, (2-a) lépés szerinti vegyületet feloldunk 110 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 3,85 g L-lizin-hidrokloridot adunk. Az így kapott keverékhez jeges hűtés közben 21 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot (metanollal készült) adunk, majd az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. (Az ekkor kapott anyalúgot a továbbiakban „(I) anyalúg”nak nevezzük.) A kristályokat (10,56 g) dimetil-formamid és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéből háromszor átkristályosítjuk. (Az ekkor kapott anyalúgokat a továbbiakban „(II) anyalúg”-nak nevezzük.) így 4,29 g mennyiségben 244—246°C (bomlik) olvadáspontú (+)-treo-3-/5-klór-2-nitro--feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav-L-lizinsót kapunk. 5 Az így kapott 4,29 g terméket vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót híg sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot „ izopropanolból átkristályosítjuk. Ekkor 3,36 g lu mennyiségben 93-97°C olvadáspontú (+)-treo--3-/5 -ki ór-2-nitro -feniltio/-2 -hi droxi-3 -/4 -metoxi-feruli propionsav-izopropanolátot kapunk. [a]10 = +138,7° (c =0,623, kloroform). Az előzőekben ismertetett módon kapott (I) 5 és (II) anyalúgokat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 3,61 g mennyiségben (-)-treo-3- -/5klór-2-nitro-feniItio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi?0 -fenil/-propionsav-L-lizinsót kapunk. Ezt a 3,61 g sót ezután szabad savvá alakítjuk híg sósavoldattal, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 2,8 g mennyiségben 92-97°C olvadáspontú (-)-treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/mropionsav-izopropanolátot kapunk. 25 [aíg* = -120,2C (c = 0,323, kloroform). (J-a) 5 ml etanol és 5 ml ecetsav elegyében feloldunk 350 mg (+)-treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 40 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így v u kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson lűdrogéngáz-atmoszférában 6 órán át rázatjuk, majd a reakdó befejeződése után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szürletet bepároljuk csökkentett nyomáson, majd a mara- 35 dékot dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 269 mg mennyiségben a 189- 191°C olvadáspontú (bomlik) (+)-treo-3-/5-klór-2- -amino-fenil tio/-2-hid roxi-3-/4-metoxi-fenií/-pro pionsavat kapjuk. (3-b) 362 mg (+)-treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/- 40 -2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat a (3-a) lépésben ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. így 301 mg mennyiségben a 173—175°C olvadáspontú (+)-treo-3-/5-klór-2-amino-feni]tio/-2-hidroxi-3-/4- -mçioxi-fenil/-propionsavat kapjuk. ° - +325° (c =0,470, metanol). (3-c) 350 mg (-)-treo-3-/5-klór-2-nitro-feniltio/-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat a (3-a) lépésben ismertetett módon kezelünk, majd a kapott nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. így c« 260 mg mennyiségben a 171-173°C olvadáspontú (/)-treo-3-/5-klór-2-amino-feniltiof-2-hidroxi-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat kapjuk. [á\ZD = -330,1° (c = 0,357, metanol). (4-a) 2 g (+)-treo-2-hidroxi-3-/2-amino-5-klór-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav és 150 ml 55 xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 25 órán át forraljuk, miközben a képződő vizet dehidratáló berendezés segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegy lehűtésekor kicsapódó kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd dimetil-formamidból átkristályosítjuk. így 1,6 g mennyiségben a 230— 60 232°C olvadáspontú (+)-dsz-2-/4-metoxl-fenilf-3-hld-13
