191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 A találmány tárgya eljárás új 1,5 benzotiazepin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 1.5 -benzotiazepin -származékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú ^alkil csoport, R jele ütése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos ^alkanoil- vagy benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénalom vagy rövidszénláncú ^alkilcsoport, továbbá R és R3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik klóratomot jelent — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különböző benzotiazepin - -származékok, így többek között 7-klór-l ,5-benzotiazepin-származékok, például a 2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi/vagy acetoxi/-5-(2-/dimetil-amino/-etil)-7- -klór-2.3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on ismert. Ezen amerikai leírás szerint az említett benzotiazepin-származékok antidepresszív, trankvilláns és/vagy koszorúérrendszeri értágító hatásúak. Ismeretes továbbá, hogy a trombusok képződésének egyik oka a vér egyes összetevőinek, különösen a vérlemezkéknek és a vérkoagulációs faktoroknak a kölcsönhatása az érfallal. így például a megsérült érben a keringő vérlemezkék érintkeznek a sérült belhám alatti szövetekkel, például a kollagénnel, amikor vérlemezkéket aggregáló-aktiváló anyagok szabadulnak fel, amelyek azután a keringő vérlemezkék egymáshoz való tapadását idézik elő. A sérült helyen így képződött vérlemezke-aggregátumokat azután a fibrin stabilizálja, trombusokat képezve. így tehát a trombózis gyógyászati kezelésében igen nagy jelentőségű az olyan anyag, amely a vérlemezkék aggregálódását meggátolva az előbb ismertetett folyamatot elnyomja. Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik a vérlemezkék aggregálódását hatásosan gátolják és így antitrombotikus gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyületekre külön hogy még orális beadás esetén is a vérlemezkék aggregálódását igen hatékonyan és tartósan gátolják. Az (I) általános képletű vegyületekre jellemző példaként említhetjük azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése lűdrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsopcyt, például melil-, etil-, propil- vagy butilcsoport Rz jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport (például acetil-, propionil-, buJtiril- vagy valerilcsoport) vagy benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például.metil-, etil-, propilvagy butilcsoport, továbbá R4 és R3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik klóratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják azok .a vegyületek, amelyek (I) átalános képletében R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Rz jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá R4 és R3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 tná.ik klóratomot jelent. Különösen előnyös szőkébb csoportot alkotnak, azok a vegyületek, amelyek (I) áhalános képletében RÍ jelentése metilcsoport, Rz jelentése hidrogénatom vagy acetil-, propionil- vagy butirilcsoport, R3 jelentése,, met il-, etil vagy propilcsoport, továbbá R4 és R3 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik klóratomot jelent. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R jelentése metilcsoport,^Rz jelentése hidrogénatom vagy^cetilcjioport, R3 jelentése metilcsoport, továbbá R és R: közül az egyik hidrogénatomot míg a másik klóratomot jelent. \z (I) általános képletű vegyületek a bennük lévő két asszimmetrikus szénatomra tekintettel két diasztereoizomer, négy optikai izomer formájában lehetnek. Természetesen az összes ilyen izomert, ille've ezek elegyét a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Gyógyászati felhasználás céljából előnyösek az (I) általános képletű vegyületek cisz izomerjei. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. Az. eljárási lépéseket A-E reakcióvázlatokban ábrázoljuk. Az A reakcióvázlatban Q jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, X1 Jelentése halogénatom, míg R , R , R , R4 és R" jelentése a korábban megadott. A B reakcióvázlatban Rb és r/ röydsz&iláncú alkilcsoportot jelentenek, míg R3, R4, R3 és CJ jele rtése a korábban megadott. A C és D reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott. Az E reakcióvázlatban Xz jelentése halogénatom, míg R , R4, R, Rö és Qjelentése a korábban megadott. Q, védőcsoportként az aminocsoportok megvédésére szokásosan használt védőcsoportok széles csoportjából bármelyiket használhatjuk. Az ilyen védőcsoportokra példaképpen említhetjük az adott esetben helyettesített benziloxi-karbonilcsoportokat, például a benziloxi-karbonil- vagy 4-metoxi-benziloxi karbonilcsoportot, adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportokat, vagy például a terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-kaibonil- vagy jód-etoxi-karbonilcsoportot, és az adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú)alkilcsoportokat, például a benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3,4-dimetoxi-benzilcsoportot. A (II), (V), (VIII) és (I-c) általános képletű vegyületek használhatók szabad formában vagy pedig sóik formájában. A (II) általános képletű vegyületek sóira példaképpen az alkálifémsókat, így például a nátrium- vagy káliumsókat említhetjük. Ugyanakkor az (V), (VIII) és (I-c) általános képletű vegyületek sói közé szervetlen savakkal alkotott savaddiciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok vagy hidrojodidok, valamint szerves savakkal alkotott savaddiciós sók, például oxalátok, maleátok, fumarátok, szukcinátok vagy metán-szulfonátok tartoznak. Az eljárás első lépése értelmében az (I) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű vegyidet vagy sója és valamely (III) általános képletül vegyidet vagy sója kondenzálásával és — ha Q jelentése védőcsoport, — a kapott (IV) általános 2
