191757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklikus éterek előállítására
1 2 zol előállítása 1,6 g 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-lH-[l,4]-dioxino [2,3-f]benzimidazol-2-tiol és 1,4 g 2-(klór-metil)-4- metoxi-3,5-dimetil-piridin-hidroklorid 40 ml etanollal képezett elegyéhez szobahőmérsékleten 6,1 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet 5 órán át 40 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldatot bepároljuk és a maradékot etanolból és vízből átkristályosítjuk. 1,9 g cím szerinti vegyületét kapunk, kitermelés: 77%. Op.: 138-140 °C. A fenti eljárással analóg módon 2,2-difluor-5H[l,3]-dioxolo[4,5-f]-benzimidazol-6-tiol és 2-(klór-metil)-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin reakciójával 2,2-difluor-6 -[(4-me toxi-3,5 -dime til-2-piridil)-me til-tlo]-5 H[t,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazolí állítunk elő, op.: 148—149 °C (acetonitrilből), kitermelés: 86%. A kiindulási anyagok előállítását a 4—8. példában mutatjuk be. 4. példa 2,2-difluor-5H-[l,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol előállítása a) 30 g 5-amino-2,2-dífluor-6-nitro-l,3-benzodioxolt 300 ml metanolban 0,5 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Ezután 2,5 ekvivalens metanolos sósavat adunk hozzá, szűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, majd izopropanollal és éterrel elegyítjük. 35 g 2,2-difluor-l,3-benzodÍoxol-5,6-diamin-dihidro-kloridot kapunk, kitermelés: 97%, op.: 232-233 ° (bomlás). b) 30 g, az előző bekezdés szerint, előállított vegyületet 300 ml etanolban oldunk és 24 g, izopropanolból átkristályosított kálium-O-etil-ditiokarbonát és 9,2 g nátrium-hidroxid 55 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 1,5 liter vízbe öntjük, a pH-t nátrium-hidroxiddal 14-re állítjuk be, az elegyet aktívszénnel derítjük, a terméket tömény sósavval melegen kicsapjuk és hidegen szüljük. 24 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 91%, op.: 365-370 °C (bomlás). 5 5. példa 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-lH-[l,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazol-2-tiol előállítása a) 50 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxinhoz 5 °C-on 1 óra alatt 39,5 ml 69%-os salétromsav és 46 ml 97%-os kénsav elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 10 °C-on, 1 órán keresztül 20 °C- on, végül 5 percen át 40 °C-on keverjük, 200 g jégre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro-és 7-nitro-l,4-benzodioxin elegyét kapjuk, kitermelés: 59 g (94%), op.: 68,5 °C (0,15 mbar, nî0D = 1,5080. A 10 méteres ömlesztett szilikagéloszlopon felvett gázkromatogramm (chrompack cég) két csúcsot mutat, melyek aránya 2:3. b) 35 g fenti izomer-keveréket 400 ml etanolban 3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, keringető hidrogénező berendezésben, atmoszférikus nyomáson 20-30 °.C-on hidrogénezünk, majd az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Folyékony anyag alakjában a 6-amino- és 7-amino-2, 2.3- trifluor-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 30,5 g(100%). c) 28 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-elegyhez 20—30 °C-on 15,3 g ecetsavanhidrid és. 15 ml jégecet elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át 30 C-on keverjük, 1 ml vizet adunk hozzá, 30 percen keresztül 30*C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A maradék toluolos átkristályoiítása után az Izomer acetaminoszármazékok frakcióját kapjuk. Kitermelés: 19 g. op.: 128-133 °C, d) 17 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk és —6 °C és —8 °C közötti hőmérsékleten 14 ml 100%-os salétromsav 60 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és 110 g jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (19,8 g) 20 ml etanolból átkristályosítjuk. A 6-acetamin0-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-7-nitro-1.4- benzodioxin és a 7-acetamlno-2,2,3-trifluor-2,3- dlhidro-6-nitro-l ,4-benzodioxin keverékét kapjuk, kitermelés: 15,5 g. e) 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 80 ml metanolban szuszpendálunk és melegítés közben 30 °C-on 30 ml 5 mólos nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jégre öntjük és ily módon a 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-7-nitro-l ,4-benzodioxin és 7-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-6-nitro-l ,4-benzodioxin izomer-keverékét kapjuk, kitermelés: 11,7 g. A termék mintáját kovasavgél-oszlopon végzett kromatogfafálással és 4 : 1 arányú ciklohexánfetil-acetát eleggyel végzett eluálással választjuk szét. Két tiszta izomert kapunk, op.: 111,5 °C, illetve 120-121 °C. A két izomer 60 MHz-készüléken deuterokloroformban felvett NMR-spektruma gyakorlatilag azonos. f) 10,9 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket 300 ml metanolban, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1 g, 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyhez 30 ml 4 mólos metanolos sósavat adunk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml éterrel elkeverjük. 12,6 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6,7- diamin-dihidrokloridot kapunk, kitermelés: 98%. op.: 250 °C felett. g) 12 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 8,5 g, izoprop'anolból átkristályosított kálium-O- etil-ditiokarbonát 120 ml etanollal képezett elegyéhez 20,5 ml 4 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk 191.757 5 10 15 20 25 \ 30 35 40 45 50 55 60 5
