191755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirokromán imidazolidin-származékok előállítására
1 191.755 2 va szobahőmérsékleten (20 “C). A reakcióedényt gáztisztító készülékkel látjuk el,-amely (10:1 tf arányú) etanolos anilin -oldatot és 10%-os vizes nátrium-hidroxidmldatot tartalmaz. Ezután az elegyen 10%-os fluor-oldatot viszünk át, Matheson gáz-oldat alakjában, 60 perdg, majd 16 órán keresztül nitrogéngázt áramoltatunk át rajta. A keletkező reakcióelegyet vákuumban betoményítjük és a keletkező olajat ezt köyetően trituráljuk, majd vákuumban bepároljuk kétszer 100-100 ml hexánnal. Az így kapott habot ezután die til -éterrel trituráljuk és így barna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot ezt követően átkristályosítjuk frissen készített 10%-os vizes nátrium-biszulfit-oldatból és a keletkezett terméket ezután kromatografaljuk egy 8 Zorbax C 8 nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon, az elu álást 85:15 térfogatarányú víz/acetonitril-oldattal végezzük. A megfelelő frakciókat ezt követően egyesítjük és vákuumban betoményítjük. Maradékként folyadékot kapunk, amelyet azeotróposan desztillálunk etanollal, utána etil-acetáttal & végül cikloliexdnnal. Ily módon fehér színű poralakú anyagot kapunk, amely a kívánt termék. Ezt az anyagot vízből átkristályosítjuk és így 13 mg tiszta 4S-6y8-difluor-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2 ’ß ’-díont kapunk. Op.: 198- 200 °C. A tiszta terméket tömegspektroszkópiásan és mágneses magrezonanciás vizsgálattal kapott adatokkal jellemezzük az elemi analízis mellett. Tömegspektrum: m/e, 254(P). 2. példa 1,181 g (0,00465 mól)4S-6-fluor spiro-[kromán4, 4 ’-imidazolidin ]-2 ’ß ’-dion 10 ml dimetiî-formamidda! (szitaszáraz), amely nyomokban ferri-kloridot tartalmaz, készített oldatához -40 °C-on klórgázt veze tünk 20 percen keresztül. A keletkező oldatot ezután —20 °C-on keverjük 2—2,5 óra hosszat és további 2 óra alatt lassan szobahőmérsékletre (20 °C-ra)engedjük felmelegedni. Ekkor 50 ml vizet adunk lassú ütemben a reakcióelegyhez, amelyet azután éjszakán át erőteljesen keverünk szobahőmérsékleten, körülbelül 16 óra hosszat. E lépés befejezése után az elegyet 100 ml etil-acetáthoz adjuk és a keletkező vizes fázist 25 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat ezt követően telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk és utána vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfát szárítószert szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Maradékként aranysárga színű olajat kapunk. A maradék olajat ezután 4,5 x 15,0 cm méretű 230-400 mesh szilikagéloszlopon kromatografáljuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük, amelynek során 30 ml-es frakciókat szedünk le. A 7. számú frakciót betoményítjük, ekkor olajat kapunk maradékként, amely kikristályosodik és fehér színű szilárd anyag keletkezik. Kitermelés 0,251 g. Op.: 108 114 dC. A 8. számú frakciót színtelen olajjá betoményítjük, amelyet petroléterrel triturálunk, így 0,196 g (15,4%) tiszta 4S-6-fluor-8- -klór-5píro-jkromán4,4’-imidazolidin]-2 'ß '-diont kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op .: 99 102 °C (bomlik). A 9. számú frakciót szintén betoményítjük, így átlátszó olajat kapunk, amelyet ezután pentánnal triturálunk. üymódon fehér színű kristályos szilárd anyag keletkezik, amely szintén 4S-6 fluor-8-klór-spiro-[kromán 4,4 ’árnidazolidín ]-2 ’, 5’-dión. Op.: 100 -103 UC (bomlik).. A tiszta termék hozama ebből a frakcióból 0,257 g (20,2%). A 8 frakcióból származó tiszta terméket tömegspektroszkópiás és mágneses magrezonanciás adatokkal jellemezzük az elemi analízis mellett. Tömegspektrum : m/e, 272/270 (P*). Analízis a , Ms Cl2 FN2 03 1 /3H2 O képletre : szám írott : C 47,75, H 3,16, N i 0,13%, talált: C 48,19,H 3,51,N 9,68%. 3. példa Egy 35 ml-es gömblombikba bevisszük 60 mg (0,00022 mól), a 2. példában kapott 9. számú frakcióban lévő 4S 6-fluor-8-klór-spiro-[kromán4,4’-íiuidazolidin]-2’,5’-dión 4 ml etanollal készített oldatát. Az oldathoz hozzáadunk 0,5 ml trietil-amint és i00 mg 10%-os szénre felvitt palládium-katalizátort. A keletkező elegyet ezután deutériumgázzal (D2) kezeljük légköri nyomáson működő hidrogénező készülékben, keverés közben, 4 óra hosszat. E kezelés végén a keverést megszüntetjük és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten (20 °C- on) körülbelül 16 óra hosszat. A reakcióelegyet ez után kivesszük a hidrogénező készülékből, celiten átszűrjük a katalizátor eltávolítása érdekéiben és a szürletet vákuumban betoményítjük. Maradékként sárga színű szilárd terméket kapunk, amelyet ezt követően nagyvákuumban egy óra hosszat szivattyúzunk és így fehér színű szilárd anyaghoz jut-mk. A kapott anyagot, amely a nyers 4S-fluoi-8-deutero-spiro-[kromán 4,4’-imidazolin]-2 ’ß ’-dion, ezután kromatografáljuk etil-aoctátos szuszpenzió .formájában 230 400 mesh szilikagél-oszlopon (5 ml 10 ml-es pipettában) és ezt követően 100%-os tisztaságú etil-acetáttal eluáljuk, amelynek során 1,5 mles frakciókat szedünk le Az 5—9 frakciók tartalmazzák a tiszta terméket. Ezeket a frakciókat eg>esítjük és vákuumban betoményítjük, nagy-vákuumban szivattyúzzuk a felesleges etil-acetát eltávolítása végett. Ilymódon fehér színű viaszos szilárd anyagot kapuik, amelyet etanol/dietiléterelegyből átkristályosítunk, így tiszta 4S-6-fluor-8-deutero-spiro-[kromár 4,4’-imida/.olidin]-2’,5 ’-diont kapunk, amelynek az olvadáspontja 228-431 °C. A tiszta terméket tömegspektroszkópiásan azonosítjuk egy tényleges tiszta 4S-6-fluor-spiro-[kromán4,4’4midazolidin ]-2 ’ß ’-dion mintával összehasonlítva, amely szerint a végtermék 41%-a tartalmaz deutériumot (például 41% 2H épül be a deutériumozólépésben). 4. példa i>0 mg (0,00022 mól)4S-6-fluor-8-klór-spiro{kromán4,4’-imidazolídin]-2’,5’-diont (2. példa 8. számú frakció) feloldunk 4,0 ml etanolban, amely 0ß ml trietil-amint tartalmaz és az oldatos 100 mg szénre felvitt 10%-os palládium-katalizátorral kezeljük keverés közben tridumgáz-légkörben, valamely légköri nyomáson üzemelő hidrogénező készülékben, szobahőmérsékleten (20 °C-on), 18 óra hosszat. A reakdóelegyet ezután eltávolítjuk a hidrogénező készülékből, a felesleges triciumot metanolos azeofrópelegyként kinyerjük és a katalizátort szűréssel elkülönítjük a reakdóelegytől. A kapott szűrletet ezután vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
