191755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirokromán imidazolidin-származékok előállítására
1 191.755 2 A találmány hidantoin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek az új^s hasznos hidantoin-származékok a gyógyászatban alkalmazhatók. A találmány tárgya közelebbről eljárás a d-6-íluor-spiro-fkromán4,4’-imidazolidin]-2 ’-dión bizonyos új, 8-helyettesített származékainak az előállítására, amelyek különösen értékesek gyógyászati és fizikaikémiai tulajdonságaik miatt. Az elmúlt időkben a szerves gyógyszerkémia területén dolgozó számos kutató azon fáradozott,hogy új és az eddigieknél jobb orálisan beadható antidiabetikus szereket dolgozzon ki. Ezek az erőfeszítések legnagyobb részben különböző — erre a célra új és nem hozzáférhető — szerves vegyületek, különösen a szulfonilkarbamidok, szintézisére és vizsgálatára irányultak. E munkák során azt igyekeztek kideríteni, hogy ezek a vegyületek jelentős mértékben képesek-e csökkenteni a vércukor-(például a glükóz-)-szinteket orális beadás esetén. Az újabb és még hatásosabb antidiabetikus szerek utáni kutatásnál keveset tudtak más szerves vegyületek olyan hatásairól, amelyek megelőzik vagy gátolják a cukorbetegségből eredő betegségek, így a diabetikus szürkehályog, a neurózis & a recehártya-betegség kialakulását. A 3821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban aldóz-reduktáz gátló anyagok (inhibitorok) vannak leírva, így például az 1,3<lioxo-lH-benz[d,e]izokinolin-2(3)-ecetsav és rokon vegyületek, de ezekről nem ismert az, hogy hipoglükémiás hatásúak lennének. Ezek az aldóz-reduktáz inhibitorok gátolják az aldóz■reduktáz enzim aktivifását, amely elsősorban felelős az áldozok (így a glükóz és a galaktóz) redukciójának a szabályozásáért az emberi testben, llymódon megelőzhető vagy csökkenthető a nemkívánt :'gáláktikol felhalmozódása a galaktoszémiás beteg szemlencséiében és a szorbit megnövekedése a különböző cukorbetegek szemlencséjében, perifériás idegkötegeiben és veséjében. Így tehát ezek a vegyületek értékes aldóz-reduktáz inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus betegségek, így a szemmel kapcsolatos betegségek, kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, mivel ismert a szakterületen, hogy a poliolok jelenléte a szemlencsében szürkehályoghoz vezet, ami együtt jár a szemlencse tisztaságának az elvesztésével. Újabban a 4.117 2 30 és a 4.130.714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olyan spiro-hidantoin-vegyületeket írtak le, amelyek alkalmazhatók aldóz-reduktáz inhibitorokként bizonyos krónikus cukorbetegségek gátlásához. A kulcsvegyület a 4.117230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a megfelelő jobbraforgató izomer. Ez utóbbi vegyidet, azaz a d-6-fluor•{kromán4,4’-imidazolidin ]-2’,5’-dión vagy szorbinil, a legelőnyösebb tag ebben a sorozatban és 4S-konfigurációjú, E vegyület különösen kedvező aldóz-reduktáz inhibitor az embernél bizonyos — a cukorbetegségből eredő.- idült betegségek megelőzésére vagy megszüntetésére. Ilyen betegségek a különböző szembetegségek és az idegbántalmak (például a diabetikus szürkehályog, a recehártya-betegség, a neurózis és hasonlók). A találmány tárgya tehát eljárás a szorbinil bizonyos új 8-helyettesített származékainak, így a 8-deutero-, 8-trido- és 8-halogén-helyettesített származékainak az előállítására. Ezek a vegyületek valamenynyien 4S-konfigurádójúak és az orvosi kémia területén használhatók fel aldóz-reduktáz inhibitorokként' bizonyos krónikus cukorbetegségek gátlására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (I) általános képletnek megfelelő aszimmetrikus spiro-hidantoínok 4S-izomeijeit alkotó csoportból kerülnek ki. Az (I) általános képletben X jelentése deutérium-, tridum- vagy halogén- (fluor-, klór-, brómvagy jód-) atom. Ezek az új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitorok és ennél fogva képesek gátolni a szorbitol felhalmozódását a cukorbetegségben szenvedők szemlencséjében és perifériás idegeiben. Az említett 8-deutero- és 8-tricio-származékok ezen kívül felhasználhatók az anyagcsere fannakokinetikus tanulmányozásánál és a gyógyszer megkötődésének a vizsgálatánál embernél és állatoknál egyaránt. A 84ialogén-származékok hasznos közbenső termékek a gyógyszer említett formáinak a készítésére, ezenkívül maguk is hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül ezzel kapcsolatban különleges érdeklődésre tartanak számot a következő vegyületek: a 4S- 6-fluor-8-deutero-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]-2,, 5’-dion,a 4S-6-fluor-8-tricio-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin ]-2 ’,5 ’-dion, a 4S-6j8-difluor-spiro4kromán- 4,4’imidazolidin]-2’,5’-dson és a 4S-6-fluor-8-klór-spit ojkromán 4,4 ’-imidazolidin ]-2 ’5 ’-dión. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy az ismert 4S-6-fluor-spiro-[krom án 4,4’imidazolidin ]-2 ’,5 ’-diont (4.130.714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a molekula 8-as helyzetében közvetlenül halogénezzük és a keletkező 6-fluor-8-halogén - közbenső vegyületet ezután kívánt esetben a megfelelő 6-fluor-8-dcutero- vagy 6-fiuor-8-trido-végtermékké alakítjuk katalitikus redukdos módszerrel, deutérium vagy tridum felhasználásával szükség szerint, ílymódon a 4S-6-fluor-spiro-[kromán4,4’-imidazolidin]2’,5’-diont a 4S-6-íluor-8-klór-spiro-{kromán4, 4 ’-imidazolidin ]-2’,5 ’-dión -vegyületen keresztül a megfelelő 4S-6-fluor-8-deutro-spiro-[kromán4,4’-imiöazoli din ]-2’,5’-di ónná és 4S-6-fluor-8-trido-spiro-[kromán 4,4’-imidazolidin ]-2 ’ß ’-dionná alakítjuk. A halogénező lépést hagyományos módszerekkel végezzük, például elemi fluorgázt használunk nitrogénben, vagy elemi klórt vagy brómot alkalmazunk adott esetben Frie del-Crafts katalizátor, így ferri-klorid, ferri-bromid vagy vaspor jeleni étében, körülbelül —50 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklettartományban, a reakdóval szemben közömbös alkalmas szerves oldószerben, például kloroformban, nitrobenzolban, dimetil-formamidban vagy jégecetben. Más változatban a klórozást vagy a brómozást úgy is végezhetjük, hogy egyszerűen szulfuril -kloridot vagy -bromidot használunk, adott esetben jód-katalizátor jelenlétében, általában a fent megadott hőmérséklettartományban és valamely a reakdóval szemben közömbös megfelelő szerves oldószerben, előnyösen jégecetben vagy kloroformban. A reakdó befejeződése után a kívánt 6-fluor-8-halogén-közbenső terméket hagyományos módon, előnyösen ismert kromatográfiás módszerekkel nyerjük ki. A halogénező lépésben kapott 6-fluor-8-halogén-közbenső termékeket katalitikusán redukáljuk, amelynek során deutériumot vagy tridumot használunk nemesfém-katalizátorral, így palládiummal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
