191753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-acil-2(1H)-piridinon-származékok előállítására
1 2 más kardiotonikus szer alkalmazását kívánó körülmények között használhatók. Az (1) általános képletű vegyületek kardiotonikus hatékonyságát 0,01-10 mg/kg mennyiségben intravénásán, intraperitoniálisan, intraduodenflisan vagy intragasztrálisan alkalmas vívőanyaggal elkeverve mongrel kutyáknak adva (mindként nem) határoztuk meg. A vizsgált kutyákat altattuk, majd valamelyik alkalmas artériát (például a femorális vagy common verőeret) és vénát (például a femorális vagy externális juguláris artériát) izoláltuk és oda 0,1% heparin-Na-val töltött polietilén, katétert vezettünk, az artériás vérnyomást és a vegyületek adagolását mértük- A mellkast a szegycsont közepén történő hasítása, illetve a bal 5. bordaközi ür bemetszése Utján felnyitottuk és a szív támasztására perikardiális sint képeztünk. A Walton-Brodie feszültség mértékét a miokardiális kontrakciós erő nyomonkövetésére beállítottuk. A felszálló aorta torkolata köré elektromágneses folyási csövet helyezhetünk, a kororiáriás véráramlás kardiái is outputjának mérése céljából. Szívelégtelenséget 20 —40 mg/kg nátrium-pentabarbitál adagolásával indukáltunk és azt 1—2 mg/kg/ perc folyamatos infúzióval (a szív vérperfuziójára) tartottuk fenn, vagy a szívelégtelenséget 4 mg/kg propanolol-hidrokloriddal váltottuk és 0,18 mg/kg/ perc, infúzióval tartottuk fenn. A kardiális depresszánsok bármelyikének adagolását követően a jobb atriális nyomás drámaian megnőtt és a kardiális output jelentősen csökkent. Amennyiben a vizsgálandó vegyületek ezeket az effektusokat visszafordítják úgy kardiotoniásan aktívak. A kívánt hatás elérésére a találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyszerkészítmény formájában orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkuiárisan adhatók. Az adagolandó vegyüleí-mennyiség a betegtől, a szív-elégtelenség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik. Orális és parenterális adagolásra a kardiotonikusan hatásos napi dózis 0,01 mg/testsúly kg — 500 mg/testsúly kg, előnyösen 0,10 mg/testsúíy kg - 200 ing/testsúly kg. Orális adagolásra a dózisegység 1-750 mg hatóanyagot, előnyösen 30-250 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális adagolásra a dózisegység 5-500 mg hatóanyagot, előnyösen 10- 250 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületek naponta több alkalommai történő adagolása a beteg állapotától és az adagolás módjától függ. A jelen leírásban használt kezelendő személy illetve beteg kifejezés emberre, melegvérű állatokra például madarakra, így csirkére vagy pulykára és emlősökre, főemlősökre, birkákra, lovakra, szarvasmarha, tehenekre és bikákra, disznókra, kutyákra, macskákra, patkányokra és egerekre vonatkozik. Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületekből szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, így kapszulák, ostyák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók készíthetők. A szilárd dózisegység forma például olyan kapszula lehet, amely közönséges zselatin kapszulába zárva egyebek között csusztatóanyagokat és inert töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek tablettává is alakíthatók oly módon, hogy azokat a gyógyszerkészítésben szokásos módon laktózzal, szacharózzal, kukoricakeményítővel kötőanyagokkal, így acaciaval, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal és valamely lubiikánssal, így sztearinsawal vagy magnézium-sztearáttal kombinálva elkeverjük. Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek injekciós dózisformában is adagolhatók, oly módon, hogy a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját fiziológiásán elfogadható hígítószerben valamely, a gyógyászatban szokásos vívőanyaggal elkeverjük. Ilyen vívőanyag valamely steril folyadék, így a víz, az alkonolok, az olajok és más gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerek, mely adott esetben felületaktív anyagokat is és más gyógyászatslag elfogadható adjuvansokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerformákban olajként petróleumot, állati, növényi, szintetikus eredetű olajat például földimogyoróolajat, szójababolajat cs ásványolajat használhatunk. Általában az injekciókészítés során vizet, fiziológiás sóoldatot, vizes dextrózt és megfelelő cukoroldatot, etanolt és glikolokat, így propilénglikolt vagy polietilénglikolt vagy 2-pirrolidont használhatunk előnyösen. A találmány szerinti vegyületek depot injekció formában is adagolhatók, így implantálható készítmények is előállíthatok oly módon eljárva, hogy a hatóanyag nyújtott kioldódása biztosítva legyen. A hatóanyag tablettává vagy kis hengerecskévé préselhető és mint depot injekció vagy implantans szubkután vagy intramusculárisan implantálható. Implantánsként inert anyagok, így biológiai úton lebontható polimerek vagy szintetikus szilikonok alkalmazhatók egyebek között. A Silastic-ot mint szilikon gyantát a Dow-Corning Corporation állítja elő. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen hatékony a 3-ciano-6-metil-5-n-hexanoil-2(lH)-piridinon és a 3-ciano-6-etil-5-n-hcxanoil-2-(lH)-piridinon. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R jelentése 5-7 szénatomos alkil csoport és Rí jelentése metil- vagy etilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely i R-3Ri -2-1 -3,propándiont - ahol a képletben R és R, jelentése a fenti, Mánacetamíddal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót standard Michael addiciós reakciókörülmények között végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,3-propándionként 3-[(dimetil-amino)metilen]-2,4-nonándiont alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em e z v e,, hogy 1,3 propíindionként 4-[(dímetil-amino)metilén]-3,5-dekándiont alkalmázunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást kro> tográfiás úton végezzük. 191 753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
