191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 csoport, Rj egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,(b) általános képletű csoport n a bevezetőben megadott jelentésű —, R, és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben nitrogén- és oxigénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport közül kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel lehet helyettesítve; Z a bevezetőben megadott jelentésű. Az (I) általános képletű, fenti új vegyúletekben (ahol A nitrogénatom és B -CH= csoport) R] és R2 mindegyike egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet, de a két alkilcsoport eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek, elsősorban az új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű amint - R, és R2 jelentése az (I) általános képletre megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — Z, A és B jelentése az (1) altalános képletre megadott, W kis molekulasúlyú alkoxicsoportot, kióratomot vagy kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk az [A] reakcióvázlaton bemutatott módon. A reakciót ismert módszerekkel valósítjuk meg, amelyek alkalmasak karbonsav-észternek, karbonsavkloridnak vagy vegyes anhidridnek karboxamiddá való átalakítására [lásd. például C. A. Buehler és D, E. Pearson: Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 804. oldal (1970)]. Ha W kis molekulasúlyú alkoxicsoportot jelent, például a (III) általános képletű észtert legalább egyenértéknyi mennyiségű (II) általános képletű aminnal fémreagens, így butillitium jelenlétében és közömbös oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban —70 és +30 °C között reagáltathatjuk, vagy a (III) általános képletű észtert a (II) általános képletű amin feleslegével 100 és 180 °C között melegíthetjük fémreagens nélkül. Ha W klóratomot jelent, például a (III) általános képletű savkloridot a (II) általános képletű amin feleslegével közömbös oldószerben, így toluoiban, kloroformban, metilén-kloridban 20 °C és alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk. A reakció folyamán képződő hidrogén-klorid semlegesítésére szolgáló bázis szerepét betöltő (II) általános képletű amin feleslege legalább egy egyenérték, azaz a (II) általános képletű amin teljes mennyisége legalább két egyenérték. Ha a (III) általános képletben A és B legalább egyike nitrogénatom, a (III) általános képletű savkloridot hidrokloridként alkalmazhatjuk, de legalább további egy egyenérték (II) általános képletű amint használunk fel, hogy a (III) általános képletű savklorid hidrokloridja szabad bázissá alakuljon. Ha W klóratom, a (III) általános képletű savlcloridot a (II) általános képletű aminnal tercier amin, így trietilamin jelenlétében is reagáltathatjuk közömbös oldószerben - így az előzőkben megadottakban — 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (NI) általános képletű savkloridot a (II) általános képletű aminnal piridinben is reagáltathatjuk, amely egyidejűleg szolgál a képződött sav megkötésére és oldószerként is. Ha W kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxicsoport, a (III) általános képletű vegyes anhidridet a (II) általános képletű aminnal közömbös oldószerben, így benzolban, toluoiban, kloroformban vagy metilén-kloridban -5 °C és +25 °C között reagáltathatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (IV) általános képletű savnak — Z, A és B az (I) általános képletre megadott jelentésű — kis molekulasúlyú telített alifás alkohollal, így metanollal vagy etanollal — ha W kis molekulasúlyú alkoxicsoport —, klórozószerrcl, így tionil-kloriddal - ha W klóratom — vagv kis molekulasúlyú klórhangyasav-alkilészterrel, így klórhangyasav-metil-észterrel vagy klórhangyasav-etil-észterrel — ha W kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxi-csoport - való reagáltatásával. A (IV) általános képletű savnak kis molekulasúlyú telített alifás alkohollal való reakcióját megvalósíthatjuk az (IV) általános képletű savnak az említett alkohollal ásványi sav, így kénsav vagy sósav jelenlétében visszafol.yatás közben való melegítésével. A (IV) általános képletű savat a klórozószerrel oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, így kloroformban reagáltathatjuk, előnyösen a reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén. A (IV) általános képletű savnak a kis molekulasúlyú klórhangyasav alkilészterrel való reagáltatását végezhetjük közömbös oldószerben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, —5 °C és +25 °C között, tercier amin, így trietilamin jelenlétében. Végül az így képződött vegyes anhidridet in situ, azaz elkülönítés nélkül reagáltathatjuk a (II) általános képletű aminnal. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 (b) általános képletű csoport, előállíthatok egy (V) általános képletű aminnak — n és R, az előzőkben megadott - a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, majd a kapott (VI) általános képletű amid debenzilezésével is, a [Bi] és [b2j reakcióvázlaton bemutatott módon. A [B, ] reakciót azonos körülmények között végezzük, mint az [A] reakciót. A [B2] reakciót — debenzilezés — a tercier N-benzil-aminok debenzilezésére ismert módszerek szerint végezhetjük. Például a (VI) általános képletű vegyületet hidrogénnel katalizátor, így palládium jelenlétében [P. N. Rylandcr: Catalytic Hydrogenation over Platinium Metals, Academic Preis, 449. oldal (1967)] vagy klórhangyasav-2,2,2- -triklór-etil-étszerrel [M. G. Reinecke és munkatársai: J. Org. Chem., 38, 3281 (1973)] kezeljük. A (IV) általános képletnek megfelelő számos karbonsav ismert. Azok, amelyek nem ismertek, könynyen előállíthatok alkalmas kiindulási anyagokból a (IV) általános képletű savak szintézisére korábban alkalmazott módszerekkel kapott reakcióelegyek a szokásos fizikai vagy kémiai módszerekkel, így bepárlással, oldószeres extrahálással, deszt Utalással, kristályosítással, kromatografálással stb., illetve sóképzéssel és a bázis regenerálásával stb. feldolgozva az (I) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban szolgáltatják. \ szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban szolgáltatják. \ benzodiazepin-származékok különböző klinikai 191.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
