191740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro-pirrolidin-2,5-dionok-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

191 740

Példa

Y

X1

X2

R1

op. °C (*)

Analízis. (%)

Számított

(felső)

Talált

(alsó)

C

H

N

3

ch2

H

H

ch3

209-211

66.65

5.22

10.37

(EtOH)

66.73

5.12

10.37

4

ch2

Cl

H

C,13

H

262-266

59.12

4.30

9.20

(CH3CN)

59.07

4.14

9.23

5

O

H

H

H

211-212

60.46

3.90

10.85

(ACOH)

60.29

3.70

10.82

*az átkristályosításhoz használt oldószer.

6. péjda

Spiro[pirrs!idin-3,2 -pirrolo[3,2,l-kJ]- 20-fenotlazinj-1 ,2,5(2 H)-trion előállítása

a) 4 -(MetOXi-karbonil)-spiro[pirroJidin-3,2 ’-pirroIo-[3,2,l-kl]fenotiazin]-l ,2,5(2 H)--trion előállítása jnn\ 25

6,79 g (0,02 mol) a-ciano-1 -oxi-zír^-pirrolo-[3,2,1-kljfenotiazin-acetát (a 22. referenciapélda szerinti vegyidet), 25 ml metanol, és 1,82 g (0,28 mol) kálium-cianid oldatát 2 órán keresztül kevertük 30 -40°C közötti hőmérsékleten.

Az oldatot sósavgázzal telítettük hűtés közben, 30 majd egy éjszakán át keresztül állni hagytuk. Végül a kapott reakcióelegyet 50°C-on tartottuk egy órán keresztül és reflux-feltét alatt forraltuk 4 órán át.

A kapott anyagot vízbe öntve színtelen port kaptunk.

A port szűréssel különítettük el, egymás után vízzel majd benzollal mostuk és megszárítottuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után 2,3 g (30,3%) terméket kaptunk. Op.: 221—224°C.

b) SphoIpirrolidin-S^'-pirrolofS^.l-kljfenotiazin}-1 ,2,5 2 H)-trion előállítása A fenti a) lépésben kapott termék 2,2 g-ját

(0,058 mól) 20 ml ecetsavban 9 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk. Miután a reakcióelegyet lehűtöttük, a kapott csapadékot szűréssel különítettük el, és ecetsav/dimetil-formamid elegyéből kristályosítottuk át. Így 1,38 g (73,8%) spiro[pirrolidin-3,2 ’pirroloß ,2,1 -kl jfenotiazin ]-1 ’,2,5-(2’H)-triont kaptunk. Op.: 300°C felett.

Elemanalízis a Ci 7H10N3O3S képlet alapján: számított: C% = 63,34, H% = 3,13, N% = 8,69, talált: C% = 73,18, H% = 2,93, N% = 8,59.

,7. példa

5 6 -Dihidro-8’-metil-spiro[pirrplidip-3,l - -[4H]pirrolo[3,2,l-ij]kinolin]-2,2 ,5(1 H)-trion előállítása

A 6a) példa szerinti eljárást követve 5’6 -dihidro-4-(ipetoxi-karbonil)-8 -metil-spiro[pirrolidin-3,1 [4H Jpirrolo[3,2,1 -ijjkinolin ]-2,2-5( lH)-triont állítottunk elő 60,90%-os kitermeléssel. Op.: 165- 167°C. A 6a) példától annyiban tértünk el, hogy a víz hozzadása után az elkülönített viszkózus kátrányt diklór-metánna! extraháltuk és benzolból kristályosítottuk át. Ezt a 4-(metoxi-karboniI)-származékot

a 6b) példa szerinti módon dekarbonilezve 5 6-dihiriro-8 -metil-^piro(pirrolidin-3,1 ,_[4H]pirrolo[3,2,l-ij]kinolin]-2,2 5(1 H)-triont kaptunk színtelen prizmák formájában. Op.: 221—222°C (etanolból való átkristályosítás után).

Elemanalízis a C] sHi4N203 képlet alapján: számított: C% = 66,65, H%-5,22, N% =10,37, talált C% = 66,57, H% = 5,14, N%= 10,32,

8. példa

8 -Klór-2’,3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 -pirrolo-[l ,2,3-de][ 1,4]benzoxazin]-2,5,5’(6 H)-trion előállítása

10 ml ecetsavban szuszpencjált 1 g (0,0039 mól) 2 ,3’-dihidrospiro(pirrolidin-3,6 -pirrolo[l,2,3-de’ ll,4=-benzoxazin]-2,5,5’(6’H)-trÍonhoz 1,05 g(0,078 mol) szulfuril-kloridot adtunk, majd az elegyet 4 órín keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Miután vizet adtunk hozzá, a kivált csapadékot szűréssel távolítottuk el és vízzel mostuk, majd szárítottuk. Eretsavból való átkristályosítás után 0,53 g (46,5%) 8’ klór-2’,3’-dihidrospiro(pirrojidin-3,6’-pirrolo[l ,2,3- -d : ][ 1,4 jbenzoxazin J-2,5,5 ’-(6’H)-triont kaptunk színteien mikrokristályok formájában.

8f-Klór-2 3 -dihidrospiro[pirrolidin-3,6 - pirrolo[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin]-2,5,5 (6 H)-trion előállítása

9,31 g (0,143 mól) kálium-cianidot adtunk 100 ml 45 metanol és 30,4 g^CCLp95 mól) etil-8-klôr-Orciano-2 .S-dihidro-S-oxo-À^^-pirrolotl ,2,3-de]! 1,4=benzoxazin-acetát szuszpenziójához. Ezután az elegyet 30-40°C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertük, majd leszűrtük. A szürletet sósavgázzal telítettük -A hűtés közben, majd egy éjszakán keresztül állni h igytuk. Az elegyet 1 órán keresztül 50°C hőmérsékleten tartottuk, 4 órán keresztül reflux-feltét alatt forraltuk, majd 100 ml vizet adtunk hozzá. A kapott o datot etil-acetáttal extraháltuk, vízzel mostuk és megszárítottuk. Az oldószer ledesztillálása után 55 sötétsárga maradékot kaptunk, amelyet 100 ml ecetsavval reflux-feltét alatt forraltunk 18 órán keresztül. Miután az ecetsavat ledesztilláltuk, a maradékot benzollal kezelve szilárd anyagot kaptunk, melyet szűréssel különítettünk el. így 17,2 g (61,9%) nyers terméket kaptunk. Ecetsavból való átkristályosítás 60 után 14,1 g (50,7%) 8’-klór-2’3’-dihidrospiro[pirroli-8