191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
í 191.7.-9 2 olvadáspontú izomerelegy alakjában. b) 1,23 g magnéziumforgácsból 100 ml abszolút THF-ban, 11,48 g 4-dimetilamino-fenil bromidból 50 ml THF-ban, 0,03 metil-jodidból és 230 mgCuCI- ból az 1b) alattiak szerint egy Grlgnard-reagenst állítunk elő, és azt 3,55 q 3,3-(2,2-dimetil-propán1,3- -dioxi)-16ß metil 5a, 10a-oxido17a-(3-(tetrahidropiran-2-iloxi-prop-l -inil)-9(11)-ösztrén-17/3-ollal reagáltatjuk. Kromatografálás után 3,56 g 11ß-(4- -dimetilamino-fenil)-3,3(2,2-dimetil-propán)-1,3- dioxi-16/3-metil-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)prop-1 -inil]-9(10> -ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk olajos izomerelegy alakjában. 4. 1,02 magnéziumforgács és 0,05 ml metil-jodid '5 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10,5 g 4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-bróm-benzol [(előállításátlásd: J. Chem. Soc. 3155. old. (1951)], 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük oly módon, hogy a reakció hőmérséklete beindulása után 45 °C fölé ne emelkedjék. A magnézium feloldódása után az elegyet 0 °C ra hűtjük, 210 mg CuCl t adunk hozzá, 15 percig keverjük 0 °C-on, majd hozzácsepegtetjük 4,00 g 3,3-(2,2- -dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a -10a-oxido-17a-[3 (tetrahidropiran-2 iloxi) -prop-1 -ïnil]-9( 11)-ösztrén-17/3-ol 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően egy éjszakán át szoba hőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük és ecetészterrel extraháljuk. Al203-on (semleges, III) hexán/ etil-acetát oldószereleggyel 4,42 g 3,3 (2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-|4-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiran 2-iloxi)-prop 1-inil] -9(10)-ösztrén-5a,-17/3-diolt kapunk halványsárga szilárd hab alakjában. 5. 15 ml abszolút tetrahidrofuránba 1,46 g magnéziumforgácsot és 0,05 ml metil-jodidot adunk. Ezután hozzácsepegtetjük 14,5 g N (4 brom-fenil) piperidin [előállítását lásd J Am. Chem. Soc- 75. köt., 5280 old. (1953)] 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát oly módon, hogy a reakció beindulása után a hőmérséklet 45 °C fölé ne emelkedjék. A magnézium feloldódása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük 45C mg CuCI-t adunk hozzá 15 percig 0°Con keverjük, és végül 6,0 g 3 3 (2,2 dimetil propán 1,3-dioxi) 5a 10a-oxido- 17a [3-(tetrahidropiran-2 iloxi)-prop-1-inil] 9(11)ösztrén-17-/3ol 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezt követően a reakció elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháliuk. Al203- on (semleges, III) hexán/etil acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással 7,0 g 3 3-(2,2-dimetil propán-1,3-dioxi) 11ß (4-piperidino fenil)-17a-[3 (tetrahidropiran 2 iloxi) prop-1-inil] 9(10)-ösztrén-5a, 17/3- diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában 6. 2,16 g maqnéziumforgácsot és 0,05 ml metil jodidot adunk 15 ml abszolút tetrahidrofuránhoz Ezután hozzácsepegtetjük 13 5 g N-(4-bróm-fenil)pirrolidin [(előállítását lásd J. Am. Chem. Soc 75. köt., 5280. old (1953)] 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, oly módon, hogy a reakció beindulása után a reackióelegy hőmérséklete 45 °C fölé ne emelkedjék. A magnézium feloldása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük 450 mg CuCI-t adunk hozzá 15 percig 0°C-on keverjük, majd végül 60 g 3.3 (2 2-dimetil-propan-1,3-dioxi)-5a, 10a oxido- 17a [3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil] 9(11) öszt-rén 17/S-ol 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, jeges vízbe öntjük és etil acetáttal extraháljuk. Al203- on (semleges, III) hexán/etil acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással 7,0 g 3,3 (2,2 dimetil -propán-1,3-dioxi)-11/3-[4-(pirrolidin-1 -il) -fenil] -17a [3-(tetrahidropiran 2-iloxi)-prop-1 -inil] 9(10) oszt rén-5a, 17/3 dióit kapunk színtelen szilárd hab alak jában. 7. 2 4 g 11/3 (4 dimetilamino-fenil)-3,3 etiléndioxi•5a hidroxi 9(10) ösztrén-17 on [(a megfelelő európai szabadalmi bejelentés közzétételi iratának száma, 57 115(82)] 36 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°Con 9,35 g kálium^tilátot adunk. Az eleqyhez 20 perc alatt 3 6 ml propargilalkohol 3 6 ml tetrabidrofurános oldatát csepegtetjük és azt 2 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük argonatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és kb 8 ml jéghideg 30%-os kénsavat adunk hozzá enyhén savas kémhatás eléréséig. Eköz ben a lombik tartalmának hőmérséklete a 20 °C-ot nem lépheti túl. Végül az oldatot nátriumhidroqénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és vízbe öntjük. Etil acetáttal háromszor extraháljuk az extraktumokat semlegesre mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk A nyersterméket 300 g kovasavgélen metilén-klorid aceton oldószereleggyel (0 25% aceton tartalom gradiens mellett) kromatografáljuk- Kitermelés 1,4 g 130-132° olvadáspontú 11/3 (4-dimetilamino fenil) 3,3-etilén dioxi-17a (3 hidroxi-1 -propinil) 9(10)-ösztrén 5a 17/3 diói. [af2Ó= 44°. 1. példa 11ß-(4-dimetilamino fenil)-17/3 hidroxi-17a (3-hidroxi-prop 1 (Z) eni 1-4 9-ösztradién 3-on a) 2,23 g (3 5 mmól) 3,3 (2 2 dimetil propán- 1,3 dioxí) 11/3(4-dimetilamino-fenil)-17a-[3 (tetrahidropiran 2-iloxi) prop 1 inil] 9(10) ösztrén-5a 17/3-diol 100 ml etanollal és 2 ml trietil-aminnal készült oldatát 200 mg (10%-os) Pd/BaS04 al szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. 80 ml hidrogénfelvétel után a hidroqénezést abbahagyjuk, a katalizátort kiszűrjük az elegyet bepároljuk, és a maradékot Al203 on (III semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1 50 g 3,3-(2,2- dimetil-propán-1 3-dioxi)-11ß (4 dimetilamino-fenil)-17a-[3-tetrahidro piran 2 iloxi)-prop 1 (Z)-enil]-9(10) -ösztrén 5a, 17/3-diolt kapunk színtelen hab alakjában. H H I I 1 H-NMR (C0CI3) 5 = 5 3-5,8 ppm (m, C = C-, Jcisz=12Hz>-90MHz-b) 1 1 g (1 7 mmól) a) alatti módon nyert termé két 10 ml 70%-os ecetsavval éjszakán át szobahőmérséketen, argongáz alatt keverünk. Ezután a reackió teljessé tételére 1 órán át 50 °C-on keverjük az elegyet. Feldolgozás céljából 25 g jég és 10 ml koncentrált ammónia-oldat elegyére pntjük és etil acetáttal extraháljuk. Na2S04-on végzett szárítás után bepá roljuk és kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,42 g 1 l£M4-dimetilamino-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(3-hidrox-iprop1(Z)-enil)-4 9(10)-öS2tradiént kapunk. [a]o (CHCI3) *+203,5° 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
