191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.73P 2 termék 17,4 g-jának 83 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet jeges vfzbe öntjük, etil-acetátot adunk hozzá, Celit-en szűrjük, és a szürletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Al203-on (semleges, III) hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatogra- . gáljuk. Ily módon 10,8 g 3,3-{2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17aa-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-D-homo-9(10), 16--ösztradién-5a, 17a/3-diolt kapunk világossárgaszfnű olaj alakjában. e) Ad) alattiak szerint előállított termék 10,8 g-ját 182 ml tetrahidrofuránban és 5,3 ml piridinben 1,1 g palládium/BaS04 (10%) hozzáadása mellett normál körülmények között hidrogénezzük. 410 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a hidrogénezett elegyet Celit-en leszivatjuk és bepároljuk. Az így nyert nyersterméket ezt követően 55 ml 70%os ecetsavban vesszük fel, és 1 órán át 60 C-on védőgáz alatt keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet lehűlés után jeges vízbe öntjük, koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH-ját 10— 11-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. Az étiI- acetátos fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékból kovasavgélen, hexán/etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálássál 5,1 g 11/3-(4-dimetilaminofenil)-17a/3-hidroxi-17aa-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-D homo-4,9, 16-ösztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínű szilárd hab alakjában. UV (CH3OH): \(e) - 205 nm (36800), 259 nm (17400, 304 nm (21500). 20 20. példa 17fl-Hidroxi- 17oir (3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-11ß-(4--metoxi-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-on a) 970 mg magnézium és 0,01 ml metil-jodid 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához argongáz alatt 7,46 g (5 ml) p-bróm-anizol 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük úgy, hogy a reakció beindulása után a hőmérsékletet nem hagyjuk 45 °C fölé emelkedni. A magnézium teljes feloldódása után a reackióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 400 mg réz(l)-kloridot adunk hozzá. További 15 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 3,9 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-17a-[3-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-prop-1-inil]-9(11)-ösztrén-17/3-ol 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet éjaszkán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 40 g jég/10 ml koncentrált vizes ammónium-klorid oldat elegyébe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot Al203-on ( III, semleges) n-hexán/eti facetét oldószereleggyel kromatografáljuk. 4,1 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-(tetrahifropiran 2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 4,1 g-ját 50 ml etanolban és 4 ml piridinben 400 mg palládium/BaS04 (10%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. 150 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, az eleOyből a katalizátort kiszűrjük, és a maradékot AI303-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 3,6 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,2-dioxi)-11/3- (4-metoxi-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2 iloxi)-prop- 1 (Z)-enil]-9(10)-ösztrén-5ot, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCIj ):5 = 7,05; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8Hz), 90 MHz 5,8-5,5 (m, 2H, -CH-CH-, Jcisz = 12 Hz), 3,75 (s, 3H, -OCH3 ). c) A b) alattiak szerint nyert termék 3,5 g-ját 50 ml 70%-os ecetsavban 2 órán át 50 °C-on, védőgáz alatt keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 50 g jég/50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldatba keverjük és metilén-klóriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálása útján 2,2 g 17/3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-11/3- -(4-metoxi-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk halványsárga színű, szilárd hab alakjában. 'H-NMR (CDCI3):6 = 7.03; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8 Hz) 5,8—5,6 (m, 2H, -CH=CH-, Jcisz - = 12,5 Hz), 3,77 (s, 3H, —OCH3), [a]0 (CHCIj) = + 178°. 21. példa 17ß-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (ZJ enit)-11ß-(4-■metilmerkapto-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-on a) 486 mg magnézium és 0 01 ml metil-jodid 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült szusz penziójához argongáz alatt 4,06 g, 10 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 4-bróm-tio anizolt csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet a reakció beindulása után a 45 °C-ot ne lépje túl. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióelegyet 0 C ra hűtjük, és 10C mg réz(l)-kloridot adunk hozzá. 15 perc utókeverés után hozzácsepegtetjük 3,68 g 3,3 (2 2- -dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a 10«^^poxi-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1 -inil] 9(11) -ösztrén-17/Tol 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 40 g jég/40 ml koncentrált vizes ammónium-klorid-oldat elegyébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot Al303 on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. így 3,41 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- dioxi)-11í3-(4-metilmerkapto-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint előállított termék 3,41 gját 50 ml etanolban és 4 ml piridinben 350 mg palládium/BaS04 (10%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. 125 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a katalizátort leszűrjük, és a maradékot A)203-on (III, semleges) n-hexán/etilacetát oldószereleggyel kromatografáljuk. Ily módon 3,04 g 3,3 (2,2-dimetil propán-1,3-dioxi) 11/3-(4-metilmerkapto-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1(Z)-enil] 9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCIj 6 * 7,05 ppm (s, 4H, arom. CH), 5,75 5,5 (m, 2H, —CH-€H—, Jcisz» 12 Hz) 2.36 (s. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
