191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 3,47 (s, 3H), 3,4-2,7 (m, 14H), 2,5-1,7 (m, 4H), 1,77 (s, 3H) ppm. A szabad bázist diklór-metánnal felvesszük, majd a kapott oldathoz 120 ml maleinsav 10 ml acetonnal készül* oldatát adjuk. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonnal felvesszük és leszivatjuk. Olvadáspontja 158—160°C. 6. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2-U34 4-[2<3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinoi -propoxiji - -fenil/-benzotiazin -3 -on-biszmelainát ' 1 A 2. példa a) lépésében ismertetett módon előállított vegyületböl 1,45 g-nak(4 millimól) és 1,12 g (4 millimól) N-[x-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinnak az elegyét 120°C-on tartjuk 4 órán át, majd a reakcióelegyet az 5. példában Ismertetett módon feldolgozzuk, 0,5 g mennyiségben olajat kapva. *H-NMR (CDCI3,delta) - 7,6-6,5 (m, 8H), 6,43 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 2H) 3,83 ♦ 3,80 (2s, 9H), 3,47 (s, 3H), 3,2-2,5 (m, 14H), 2,4-2,0 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) ppm. A szabad bázist diklór-metánnal felvesszük, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 193 mg maleinsav 10 ml acetonnal készült oldatát. A kapott elegyet acetonnal kétszer bepároljuk, majd a maradékot aceton és dietil-éter elegyével felvesszük. Leszivatás után 159-159°C- olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. 7. példa 2,3-Dihidro4-fenil-2-/-^{4- (.4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinot -butoxfH fenÜ/-benzotiazon-3-on-bisz-maleinát A 4. példa c) lépésében ismertetett módon előállított vegyületböl 1,15 g-nak valamint 0,84 g N-[c-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-.piperazinnak és 0,6 g kálium-karbonátnak 15 ml izopropanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, diklórmetánnal utánmossuk és a szürletet bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,8 g mennyiségben színtelen olajat kapunk. * H-NMR (CDCI3, delta) ■ 7,5-6,5 (m, 13H), 6,43 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,85 ♦ 3,83 (2s, 9H), 2,9-2,2 (m, 14H), 2,0-1,6 (m, 4H) ppm. A maleinátsóvá alakítás céljából a szabad bázist diklór-metánnal felvesszük, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 280 mg maleinsav 10 ml acetonnal készült oldatát. Az így kapott elegyet bepároljuk, majd a maradékot acetonnal eldörzsöljük. 149- 150 C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C47H53^0,38 képlet alapján: számított: C% = 62,7, H% « 5,9, N% = 4,7, talált: C% = 62,6, H% = 5,9, N% = 4,9. 8. példa 2.3- Dlhidro-2,4-dimetil-2-/3- 4- N-[3-(3,4-dimetoxl-fenil)-l-metil-propil]-N-metil-amlno -propoxl -fenil/-benzotiazin-3-on A 2. példa a) lépése szerint előállított vegyületböl 1,6 g-nak, valamint 0,99 g N,l-dlmetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-aminnak és 0,6 ml N-etll-morfolinnak 20 ml dímetil-formamiddal készült elegyét 100°C-on tarjtuk 15 órán át, majd vízzel és diklórmetánnal hígítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálással, eüálószerként diklór-metán és metanol 10 : 1 térfogitarányú elegyét használva 0,57 g mennyiségben a cm szerinti vegyületet kapjuk sárgás gyanta formájában. 1 H-NMR (CDClj, delta) = 7,5-6,5 (m, 11H), 3,99 (t, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,1-2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,10 ♦ 1,08 (2d, 3H) ppm. 9. példa 2^-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2-)>.4- (N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino( butox^-fenll/-benzotiaz.in-3-on-hldrokíorid Az 1. példa e) lépés szerinti vegyületböl 1,4 gnak (5 millimól), 1,42 g (5 millimól) 4-klór-N[2-{3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-butü-aminnak és 0,97 g (7 millimóL) kálium-karbonátnak 20 ml Izopropanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd szokásos módon végzett feldolgozást követően az 1. példa g) lépésében ismertetett módon járunk el. Az így kapott termék analitikai adatai megegyezi k az 1. példa g) lépése szerint előállított vegyület adataival. 10. példa 2.3- Dihidro-2,4-dimetil-2-/2- ^4- £4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-plperazino!j -butoxih-fenil/--benzotiazon-3-on-bisz-maleinát Az 1. példa e) lépésében ismertetett módon előállított vegyületböl 1,4 g-nak (5 millimól), valamint 1,85 g (5 millimól) Ni-(2-(3,4,5-trimetoxi-fenií)-etil]-N2-(4-klór-l-butü)-piperazinnak és 0,97 g (7 millimól) kálium-karbonátnak a keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk. Az 5. példában ismertetett, szokásos módon végrehajtott feldolgozás és kromatografálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikai adatai megegyeznek az 5. példa szerinti vegyület adataival. Alkalmas kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával az 1-10. példákban ismertetett módon eljárva a következőkben táblázatszerűén felsorolt (la) általános képletű vegyületek állíthatók elő. 191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
