191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 alkoxksoporttal, vagy egy halogénatommal és egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített, R(10) jelentése fenil-(l- vagy 2-szénatomot tartalmazó) alkilcsoport, és ennek a csoportnak a fenllrésze egy 14 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített, továbbá R(9), R(ll), R(12) és X jelentése a fent megadott és m értéke 3, valamint gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott sóik. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R(l) jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil- vagymetoxicsoport, Rfl) és R(l) hidrogénatomot jelentenek, R(2) jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, ben zil-, fenetil-, 4-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,4- -dimetoxi-fenil-, ciklohexil-metil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, R(3) jelentése lűdrogénatom vagy metil-, etil-, propü-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, benzil-, fenil-etil-, allil-, ciklopentil-, vagy ciklohexilcsoport, R(4) jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxl-, vagy metilcsoport, R(4) jelentése hidrogénatom, R(6) jelentése (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, és ezek képletében R(7) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R(8) jelentése a fenilrészben egy, kettő vagy három metoxlcsoporttal vagy egy metilén-dioxl-csoporttal, vagy egy hidroxil- és egy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-(1- vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, R(9) jelentése a korábban megadott, R(10) jelentése egy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, m értéke 3 és R(ll) R(12) és X jelentése a korábban megadott, valamint ezen vegyületek gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sói. Gyógyászatiig elfogadható savként említhetünk szervetlen savakat, így a sósavat, hidrogén-bromidot, hldrogén-jodidot, kénsavat, foszforsavat vagy a salétromsavat, valamint szerves savakat, így a borkősavat, almasavat, tejsavat, maleinsavat, fumársavat, malcnsavat, oxálsavat, glükonsavat, kámfor-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, ecetsavat, propionsavat és a p-tolu ol-szul fonsavat. A leginkább előnyösek a legutoljára felsorolt vegyületek közül azok az (1) általános képletű vegyületck, amelyek képletében R(2) jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy fenilcsoport, R(3) jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, ciklopentil-, vagy ciklohexilcsoport, R(4) jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxi vagy metilcsoport, R(6) jelentése (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport, és ezek képletében R(7) jelentése metilcsoport, R(8) jelentése a korábban megadott, és R(9) jelentése a fenilrészben egy, kettő vagy három metoxicsoporttal helyettesített feiül-(14 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, és m értéke 3, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. „Halogénatom alatt - hacsak másképpen nem jelezzük - a fluor- és a klóratomot értjük. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában fordulhatnak elő. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a tiszta izomereket, mind ezek elegyét. A diasztereomerek elegye szokásos módszerekkel, így például alkalmas oldószerből végzett szelektív kristályosítással vagy szilicium-dioxidon vagy alumínium-oxidon végzett kromatografálással választható szét az egyes enantiomerekre, így optikailag aktív savval, példul kámfor-szulfonsawal vagy dibenzoil-borkősawal végzett sóképzés és szelektív kristályosítás útján, vagy pedig alkalmas optikailag aktív reagenssel végzett derivatizálás, a disztereomer származékok szétválasztása és a reagensnek megfelelő csoport lehasítása útján. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R(l), R(l)’ R(l)”, (R(2), R(3), R(4), R(4)’)X és m jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y jelentése nukleofil helyettesítéssel eltávolítható kilépőcsoport, célszerűen halogénatom vagy egy szulfonsav-csoport, előnyösen metil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil- vagy trifluor-metil-szulfonilcsoport — valamely (Illa), vagy (lile) képletű vegyülettel — a képletben R(7), R(8), R(9), R(10), R(11) és R(l2) jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk a nukleofil helyettesítésnek megfelelő körülmények között, előnyösen poláris szerves oldószerben, így egy alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban, propanolban, vagy izopropanolban, vagy egy rövidszénincú ketonban, előnyösen acetonban vagy metil-etil-ketonban, vagy pedig dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy egy szénhidrogénben, előnyösen toluolban, adott esetben a képződő sav megkötésére alkalmas bázis, előnyösen kálium-karbonát, nátriumkarbonát, trietil-amin, N-etil-morfolin vagy piridin jelenlétében, 0°C és 160°C, előnyösen 2CTC és 120 C hőmérsékleten, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R(l), R(l) , R(l),„ R(2), R(3), R(4), R(4) és X jelentése az (I) általános képletnél megadott — valamely (V) általános képletű vegyülettel — a képletben Z jelentése azons X (II) általános képletnél megadott jelentésével, míg R(6), R(7), R(8), R(9), R(10), R(ll), R(12), & m jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk poláris aprotikus oldószerben, Így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, szulfolánban vagy N-metil-pirrolidonban erős bázis, így nátrium-hldrid, kálium-hidrid, nátrium-amid, litiumdiizopropil-amid, butil-litium vagy litium-hexametlldiszilazid jelenlétében, —40°C és *60°C, előnyösen —10°C és —30°C közötti hőmérsékleten, vagy pedig protikus vagy aprotikus poláris szerves oldószerben, így egy rövidszénláncú alkoholban, előnyösen meta-191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
