191698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-aril-5h-2,3-benzodiazepinek előállítására
1 2 A spontán motoros aktivitás mérését Animex típusú ihotimétcrrcl végeztük. 24 órás élieztetés után 3- 3 db 20-23 g-os CFLP egeret helyeztünk a készülékbe, és a 10 perces p. o. előkezelés után 2 órán keresztül folyamatosan regisztráltuk az állatok mozgásmennyiségét. Meghatároztuk azt a dózist, amely a spontán motoros aktivitást a vechieulummal kezelt kontroll csoporthoz képest a felére csökkentette. Az EDS0 értéket Litchfield és Wilcoxon módszerével számoltuk (J. Pharmacol. Exp. Titer. 96, 99(1949)], melyeket néhány vegyületre a 3. táblázatban adtunk meg. Referensként az I. táblázatban szereplő referenseket alkalmaztuk. 3 táblázat Spontán motoros aktivitás ntérése Vegyület (a példa száma) ^Dso mg/kg p. 0. i. T2TÏX57) 2. 1,3 (0,6-2,8) 10. 4,4 (3,7-5,2) 15. 9,7 (6,7 14,1) Grandaxin*' 22,0(16.4 -29,5) 1 -/2-klór-fenil/-4-metil-5-etil- 7,8-dimetoxi-5H-2,3- -benzodiazepin 36,0123,2-55,81 A narkózispotencirozás vizsgálatait egerén végeztük vegyületként 3 4 dózisban per os, dózisonként 15-20 állattal. Az ED50 érték az a dózis, amely az állatok felénél a hexokarbital-nátrium 50 mg/kg i. v. dózisával előidézett narkózis idejét kétszeresére növeli a vechieulummal előkezelt kontroll csoport narkózis idejéhez képest, összehasonlító vegyületként az előzőkben alkalmazott referenseket használtuk. 4. táblázat Narkózispotencirozó itatás vizsgálata egéren Vegyület (a példa száma) ED50 mg/kg p 1. ~ 4,8 (3,4-6,6) 2. 8,2 (5,4-12,5) 8. 7,4(4,8-11,3) 10. 7>4 (5,6-9,7) 15. 25,0(18,2-34,2) 18. 7,6(5,5-10,4) Grandaxin 38 1 -(2-klórfcnil)4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 11 (9.3-13.0) A táblázatból látható, hogy számos vegyület eléri, vagy lényegesen felülmúlja a referensek hatékonyságát, közülük kiemelkedik az l-(4-amino-fcnil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin (1. példa szerinti vegyület) és az l-(3-klór4-amino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin (18. példa szerinti vegyület). Az 1 -(4-amino-fenil)4-melil-7,8-mctiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin (8. példa szerinti vegyület) a többi vegyülettöl eltérően figyelemreméltó centrális j/ómrelaxáns és görcsgátló Itatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük : 1. példa l-(4-Amino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 26,6 g (0,078 mól) l-(4-nitro-fenil)4-metil-7,8- -dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint 540 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadjuk 2 g 10'7-os csontszenes palládium katalizátor 60 ml dimetil-formamidos szuszpenzióját, és az elegyet hidrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten erősen kevertetjük. A redukció kb. 15 óra múlva fejeződik be. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet aktív szénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. Kristályos maradékot kapunk, melyet 250 ml etanollal 1 órán keresztül forralunk. Lehűlés után a kristályokat szűrjük, kétszer 30 ml etanollal mossuk és 80 -100°C-on szárítjuk. Hozam: 21,5 g (89%). Op.: 225 -227°C.C18Hi?N302 = 309,374. A hidroklorid-sókat az alábbi módon készítjük: 1 g bázist oldunk 5 ml jégecetben, majd számított mennyiségű sósavgázzal telített abszolút etanolt adunk az oldathoz. A kivált kristályokat szűrjük és etilacetáttal mossuk. Monohidrokénklorid [C18^20^302 ]C1 = 345,893 Op: 237-238 (bomlik). Dihidrogénklorid [C38H2, N302]C12 = 382,304 Op.: 236 238 (bomlik). A kénsavas-sót a következőképpen állítjuk elő: 1 g bázishoz vízben számított mennyiségű koncentrált kénsavat adunk és az oldat bepárlása után a maradékot forró izopropanollal eldörzsöljük. A nyers termeket jégecetből kristályosítjuk át. [CI8H20l4o2 ]2S04 = 716,830 Op.: 235-237 (bomlik). Az 1. példában leírt eljárással a 2-7. példák szerinti vegyületeket állítottuk elő: 2. példa 1 T3-Amino-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin C]8Ht9N302 = 309,374, op: 213-215°C (50%-os ctanolból). Monohidrogénklorid: [Ca 8H20N3O2)Cl= 345,839, op.: 195-198°C (bomlik). Dihidrogénklorid: [Ci 8H2 f N302)C12 = 382,304, op.: 217—218°C (bomlik). (izopropanolból). 3. példa l-(2-Amino-fenil)4-meti!-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 172—174°C (DMF-vízből, majd etanolban szuszpendálva). t Dihidrogénklorid: op.: 174-176°C bomlik (izopropanolból). 4. példa l-(3-Amino-fenil)4-metil-7,8-dietoxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 133-134°C (etanol-vízből). 5. példa l-(3-Amino-fenil)4-metil-7,8-metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin Op.: 190-19I°C (etanol-vízből). 191 698 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
