191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1.0 g fehér habot kapunk. A habot 10 ml metanollal eldolgozzuk és 12 órán keresztül 0°C-on kifagyasztjuk. 640 mg (59.2%) (difenil-metil)-7-0-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-exometiIén-cefám-l-oxid-4-karboxilátot kapunk. A NMR (CDC13) analízis szerint a termék 94%-os tisztaságú, ennyi 3-exometilén-cefámot tartalmaz, és körülbelül 6% 3-metil-3-cefém-izomert tartalmaz (4.9 d, exometilén: 2.1, s, 3-metil). Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint is 94% tisztaságú 3-exometilén-cefám terméket kapunk. 3. példa A 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el. 1.14 g (difenil-metil)-7-|3-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefém-l -oxid-4-karboxilátot oldunk 25 ml N-metil forinamidban 25°C-on. 2 g ammóniumkloridot adunk az oldathoz és azt jeges vizes fürdőben 4°C-ra hűtjük. A kevert reakcióelegyhez eg)' részletben 2.5 g aktivált cinkport adunk és 3.5 óráig tovább keverjük a reakcióelegyet 4°C hőmérsékleten. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás analízis segítségével követjük. A reakció befejeződésekor a cinkport leszűrjük és 25 ml metil-formamiddal mossuk. A szürletet 100 ml vízzel hígítjuk, majd 100 ml etilacetátot adunk hozzá. Az emulzió megszüntetése céljából 2 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd megszárítjuk. Az oldószert lepároljuk és habos anyagot kapunk, amelyet 10 ml metanolból átkristályosítunk. 560 mg (55%) (difenil-metil)-7-(3-[(4- -metil-fenil)-karboxamido]-3-exometilén-cefém-l-oxid-4-karboxilátot kapunk. 4 pel4b 5.72. g (10 mmól) (difenil-metil)-7-(J-[(4-metil-fenil)-karboxam idő ]-3-(acetoxi-me til)-3 -cefém-1 - -oxid-4-karboxilát 175 ml dimetilformamid és 25 ml víz elegyében készült, kevert oldatához egy részletben 10 g ammóniumkloridot adunk. A reakcióele- : gyet nitrogén atmoszférában keverjük, és etanolos jeges fürdőben — 10°C-ra hűtjük. Ezután egy részletben 12.5 g aktivált cinkport adunk a kevert reakcióelegyhez. A reakcióelegyet -10-5°C közötti hőmérsékleten keverjük 9.5 óráig, majd 12 órán át —20 C-on állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, 250 ml etilacetáttal mossuk. A szürletet 375 ml vízzel és 125 ml 5%-os sósavval mossuk, majd hozzáadunk 500 ml vizet és ezután 100 ml telített sóoldatot. A szerves fázist 300 ml vízzel, 200 ml telített sóoldattal, végül 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk, és fehér szilárd maradékot kapunk. A szilárd anyagot 30 ml metanolból átkristályosítjuk, és 3,15 g (61.3%) (difenÜ-metil)-7-/3-[(4-metil-fenil)-karboxamido]-3-exometilén cefám-l-oxid-4- -karboxilátot kapunk. NMR (CDCI3) analízis szerint a tennék 94% 3-exometilén és 6% 3-cefém izomert tartalmaz. Ezt a termékarányt a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis is megerősíti. 5. példa A 4. példában előállított terméket tisztítjuk úgy, hogy 2.0 g termék keveréket 25 ml izopronanolban szuszpendálunk és gőzfürdőn felmelegítjük. Annyi diklórmetánt adunk a szuszpenzióhoz, hogy a szilárd anyag teljesen feloldódjon. Ezután az oldatot addig melegítjük, amíg a teljes diklórmetán mennyiség ledesztillál. Az oldat lehűtése során fehér kristályos termék válik ki. 1.6 g tiszta (difenil-metil)-7-0-[(4- -metil-fenil)-karboxamido]-3-exometilén-cefám-l-oxid-4-karboxilátot kapunk. Elemanalízis a C28H25N204S képlet alapján: számított: C, 67.69, H, 5.09, N, 5.44, 0,15.55, 6 23 mért’: C, 67,80, H, 5.14, N, 5.18, 0,15.79, S, 6.16. 1R(CHC13): 1780 cm"1 íUaktám-karbonil 1740 cm"1 észter-karbonil 1670 cm'1 amid karbonil NMR (CDCI3): 3.57 (q, 2H, C-2), 5.43, 5.78 (két s, 2H, 3-exometilén) 5.33 (s, 1H,C-4) 4,89 (d, 1H.C-6) 6.13 (q, 1H, C-7) 2.36 (s, 3H, -CH3) 6.83 (s, 1H, difenil-metil -CH) 7.1 —7.7 (m, 15H, aromás és NH) 6. példa (Difenil-metil)-7-0-(fenoxi-acetamido)-3-exometilén-cefám-l-oxid-4-karboxiIát 2.35 g (4 mmól) (difenil-metil)-7-0-(fenoxi-acetamido)-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karboxilát 50 ml dimetilformamid és 10 ml víz elegyében készült kevert, hideg (0°C-os) oldatához egyenként 2.7 g (2 mmól) cinkkloridot, 4.0 g ammóniumkloridot és végül 5.0 g aktivált cinkport adunk. A reakcióelegyet 0—5 C-on keverjük 36 óráig, majd a szilárd anyagot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. A szürletet 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 250 ml az emulzió képződését megakadályozó kis mennyiségű 6 n sósavat tartalmazó vízzel mossuk. A szerves fázist ezután telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és fehér habot kapunk. Ezt 25 ml metanollal eldolgozzuk, majd levegőn szárítjuk. 1.65 g 95%-os tisztaságú (difenil-metil)-7 -ß-(fenoxi-acetamido)-3--exometilén-cefám-l-oxid-4-karboxilátot kapunk. A tennék körülbelül 5% 3-cefémet tartalmaz. NMR (CDCI3) ' <5 3.50 (q, 2H, C-2) 5.43, 5.77 (két s, 3-exometilén) 5.30 (s, 1H, C-4) 4.80 (d, 1H, C-6) 5.95 (q, 1H, C-7) 4.50 (s, 2H, -CH2-CO-) 6.84-7.50 (m, 16H, aromás és difenil-metil) 8.08 (d, 1H, NH). 7. példa (Difenil-me til)-7 -/3-(fenil-acetamido)-3- -exometilén-cefám-1 -oxid-4-karboxílát 2.28 g (4 mmól) (difenil-metil)-7-$-(fenil-aceta-191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
