191696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-exometilén-cefam-származékok előállítására
1 2 port védőcsoportok lehetnek például t-butoxi-karbonil-csoport, vagy 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport. Az aminocsoportok, hidroxicsoportok és karboxicsoportok védőcsoportjaiként általában használt csoportokat részletesen leírták :McÖmie, „Protective Groups in Organic Chemistry ”, Plenum Press, New York, N. Y., 1973., Greene, protective Groups in Organic Synthesis’, John Wiley and Sons, New York,N. Y., 1981. A találmány tárgya tehát eljárás 3-acetoxi-metil-3-cefém-szulfoxid vagy szulfon átalakítására a megfelelő 3-exometilén-cefámmá. Az eljárás szerint a 3-acetoxi-metil-3-cefemét aktivált cinkkel, magnéziummal, aktivált magnéziummal, vagy amalgámozott magnéziummal reagáltatjuk kötött protonforrás jelenlétében, minden komponens számára megfelelő oldószerben, körülbelül —30 C — +30°C közötti hőmérsékleten. Mint korábban leírtuk, az eljárásban bármely 7-acil-amino-cefalosporánsav származék alkalmazható kiindulási anyagként, az alkalmazhatóság egyetlen feltétele, hogy a cefalosporin 3-acetoxi-metil-3-cefém-szulfoxid vagy -szulfon legyen. Az „aktivált cink és „aktivált magnézium elnevezés alatt, olyan anyagokat értünk, amelyek gyakorlatilag nem tartalmaznak bevonó oxidréteget. A kereskedelemben kapható cinkpor például általában egy vagy több cinkoxid réteggel van bevonva. A cinkoxid réteget például ásványi savval, például sósavval vagy hidrogénbromiddal való kezeléssel távolíthatjuk el, és így aktivált cinket állíthatunk elő. Ezt általában úgy végezzük, hogy a cinkport először vizes savoldattal, mint például In sósavoldattal, vagy hasonlóval, mossuk, majd a cinket vízzel vagy szerves oldószerrel, előnyösen a találmány szerinti eljárásban alkalmazott oldószerrel, például N,N-dimetilformamiddal öblítjük. Az aktivált cink vagy aktivált magnézium kívánatos esetben levegőn szárítható és ezután közvetlenül alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. Például az aktivált cinket hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez, amely a 3-acetoxi-metil-3-cefém kiindulási anyagot és a kötött protonforrást tartalmazza alkalmas oldószerben oldva. Mivel a találmány szerinti eljárás szempontjából az alkalmazott aktivált cink vagy más fém mennyisége nem döntő befolyású, ekvivalens súlymennyiségben vagy előnyösebben a 3-acetoxi-meti)-3-cefémre vonatkoztatva 1-5 súlyekvivalens feleslegben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban, mint korábban leírtuk magnézium, és amalgámozott magnézium is alkalmazható fémként. A találmány szerinti eljárásban kötött protoqforrást kell alkalmazni. A „kötött protonforrás elnevezés alatt olyan vegyületet értünk, amely aktivált cink, vagy hasonló fém és 3-acetoxi-metil-3- -cefém vegyület jelenlétében protont képes leadni. Ilyen protonforrások jellemzően az aminok protonsavval képzett savaddiciós sói. Például az ammónia, mint amin könnyen képez savaddiciós sókat mind szerves, mind szervetlen protonsavakkal. Ilyen kötött protonfonások lehetnek például az ammóniumklorid, az ammóniumbromid, az ammóniumacetát, az ammóniumbenzoát, az ammóniumformiát, az ammóniumszulfát, az ammóniumfoszfát, és hasonló ammónium sók. Más aminok, mint például a trietilamin, a trimetilamin, a butilamin, a glicin, a di-butil-amin, a N.N-dimetil-ciklohexil-amin, a metilamin, a dimetil-amin, az anilin, a guanidin, és az izopropilamin hasonlóan képeznek ammónium és aminium sókat protonsavakkal, és ezek is alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban, mint kötött protonforrások. Aromás aminok, mint például a piridin és nem aromás ciklikus aminok, mint például a pirrolidin ugyancsak képeznek savaddiciós sókat, amelyek a találmány szerinti eljárásban protonforrásként alkalmazhatók. Az egyetlen feltétel, hogy legyen jelen a fémmel és a 3-acetoxi-metil-3-cefém kiindulási anyaggal reagálni képes proton a reakcióelegyben, de az gyakorlatilag szabad savtól mentes legyen. Azaz a reakcióelegy pH értéke nem lehet 3.0 érték alatti és nem lehet 8.5 érték feletti. A találmány szerinti eljárásban ideális pH tartomány 5.4-8.0 közötti érték, előnyösebben körülbelül 5.5-7.5 közötti érték. A találmány szerinti eljárásban bármely oldószer alkalmazható. Az oldószert általában úgy választjuk meg, hogy abban a 3-acetoxi-metil-3-cefém kiindulási anyag oldható legyen, de ez nem döntő befolyású a találmány szerinti eljárás végrehajthatósága szempontjából. A szokásosan alkalmazható oldószerek például a poláros szerves oldószerek mint például az N.N-dimetil-formamid (DMF), az N,N-dietil-formamid, a dimetilszulfoxid, az N-inetil-formamid, vagy az N,N-dimetil-acetamid. Kevésbé poláros szerves oldószerek is alkalmazhatók, mint például alkoholok. például metanol, etanol és izopropanol, éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán, vagy metil-etil-éter. Kívánt esetben egynél több oldószer, a vizet is beleértve, is alkalmazható. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható oldószerrendszer a körülbelül 4 ; 1 térfogatarányú -dimetilformamid- víz elegy. Az ilyen oldószer alkalmazása különösen akkor előnyös, amennyiben szulfoxid kiindulási anyagot alkalmazunk. Amennyiben kiindulási anyagként szulfont alkalmazunk, előnyösen oldószer alkalmazható a reakcióban. A találmány szerinti eljárást általában szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten, jellemzően -30°C és +30°C közötti hőmérsékleten végezzük. Magasabb reakcióhőmérséklet alkalmazása esetében az izomeráció mértéke megnövekszik és jelentős mennyiségű 3-metil-3-cefém keletkezik a kiindulási 3-exometilén-cefámból. Ez különösen igaz szulfoxid kiindulási anyagok alkalmazása esetében. Amennyiben a találmány szerinti eljárást szulfoxid kiindulási anyagokon végezzük, előnyösen alacsonyabb reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Mivel a 3-(acetoxi-metil)-3-cefém kiindulási anyag néhány oldószerben csak részben oldható, gyakran megkívánt, hogy a cefalosporin kiindulási anyagot, a kötött protonforrást és az oldószert +10°C fölötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten keverjük össze, és így a cefalosporin kiindulási anyag oldhatóságát javítsuk. Amenynyiben a kiindulási anyag 3-acetoxi-metil-3-cefém-szulfoxid, a reakcióelegyet előnyösen az aktivált cink vagy más fém hozzáadása előtt körülbelül —10°C-ra lehűtjük. A reakciót ezután körülbelül -20°C-0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben kiindulási anyagként szulfonokat alkalmazunk, a teljes reakciót magasabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten (azaz körülbelül 25°C-on hajthatjuk végre. 191 696 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
