191693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- vagy 11-helyettesített apovinkaminsav-származékok előállítására
1 2 Raney nikkelt használunk. A katalitikus hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a kívánt terméket ismert módon, például az oldószer lepárlásával izoláljuk. Bár a 9- illetve 11 -amino-apovinkaminsav előállítására egyszerűsége, és jó hozama miatt a katalitikus hidrogénezés a legelőnyösebb, a redukció kémiai redukálószerrel is végrehajtható (Bruckner Gy.: Szerves Kémia, II/l, 469. o. Tankönyvkiadó, Budapest, 1977). Az idézett helyen felsorolt redukálószerek közül azok alkalmasak, amelyek nem telítik a 14,15-kettős kötést. így az ainino-vegyületek előállítására alkalmazható a Bechamp redukció, de a redukció elvégezhető jégecetes közegben cinkkel vagy sósavas közegben ónnal vagy cinkkel is. Ezeknek az eljárásoknak semleges közegben megvalósítható változatai is alkalmazhatók, de a redukciót lúgos közegben is elvégezhetjük, például nátrium-ditionittel, nátrium-szulfiddal stb. Tehát a találmány szerinti eljárásban a redukciós lépés is könnyen kivitelezhető, és gyakorlatilag kvantitatíven vezet az (1c), illetve (Id) képletű 9-illetve 11-amino-apovinkaminsav keletkezéséhez. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti eljárással, különösen katalitikus hidrogénezéssel, kapott (1c) illetve (Id) képletű aminok a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül, közvetlenül továbbalakíthatók egyéb, biológiailag aktív elburnánvázas-vegyületekké, például a megfelelő acilamino-apovinkamínsav-származékokká. Erre elsősorban az eljárás nagy tisztasága, és jó hozama nyújt lehetőséget. Az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva azokból savaddiciós sókat képezhetünk. A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hjdrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleínsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfenilsav, stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav, stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH : 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti apovinkaminsav-származékok - savjellegűeknek megfelelően - szervetlen bázisokkal is sókat képeznek. A fémsók előállítása a sóképzés ismert módszereivel történhet. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, így például nátrium-, kálium- vagy kálcium-hidroxidot használunk^ Az (I) általános képletű vegyületek — R a korábban megadott jelentésű — monokvantemer-sókká is átalakíthatók. A kvaternerezést célszerűen a megfelelő alkilhalogenid, előnyösen — bromid vagy - jodld egyenértékű vagy kis feleslegben vett mennyiségével végezzük, inert szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten. A racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket, illetve racémátjaikat vagy sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak, vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: 1. példa (+) 9-Nitro-apovinkaminsav előállítása 32,2 g (0,1 mól) (+) apovinkaminsavat [«Írj0 = +220,48, c = 2.piridin 180 ml jégecetben oldunk. Az oldatot lehűtjük 16°C-ra, és keverés közben, 5-15 perc alatt 52 ml jégecet és 52 ml füstölgő salétromsav (fajsúly: 1,52) elegyét adjuk hozzá, ügyelve, hogy az elegy hőmérséklete 16°C maradjon. A rcakcióclegyct további 50 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd a szűrőn háromszor 100 ml jeges vízzel és 50 ml éterrel mossuk. A kapott nyers termék a cím szerinti vegyület nitrát-sója, amelynek súlya 32,2 g (75%). A nyers nitrát-sót 800 ml 50%-os etanolban melegen oldjuk, csontszénnel derítjük, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és háromszor 20 nil 50%-os vizes etanollal mossuk, 12.8 g (29%;) (+) 9-nitro-apovinkaminsav-nitrát-sót kapunk, melynek olvadáspontja: 232—234°C. . A kapott kristályos anyagot 60 7(fC-on feloldjuk, 160 ml 50%-os etanolban úgy, hogy közben az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk. Ezután pH 6,5 eléréséig 10%-os vizes sósav-oldatot adunk az oldathoz, majd a hűtés közben kiváló sárga kristályokat szűrjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk. 7,4 g (20%) (+) 9-nitro-apovinkaminsavat kapunk. A piridin és etanol 1 :1 arányú elegyéből végzett átkristályosítással kapott termék olvadáspontja 260—262°C. [«Ip = +317,32 (c = 0,4 piridin). UV spektrum (0,5 ml 1 n sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 210 (4,46), 287 (4,01), ^H NMR spektrum (DMSO-ds) 6: Et 0,96(t)3, 1,90(q)2, H-3 4,52(s)l, H-15 6,26(s)l, H-10 7,90(dd)l, (J=8 és 1Hz), H-ll 7,30(t)l (J = 8 Hz) H-12 7,74(dd)l,(J = 8 és 1 Hz). Analízis eredmények a C20H2]N304 (Ms.: 367,39) összegképlet alapján : számított: C = 65,38%, H = 5,76%, N = 11,43%, talált: C = 65,30%, H = 6,00%, N = 11,44%. A tiszta (+) 9-nitro-apovinkaminsav-nitrát elkülönítése után visszamaradó anyalúgból (+) U-nitro-apovinkaminsav kapható a 2. példában ismertetett eljárással. 191 693 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
