191687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin oldatok előállítására
1 191.687 2 A találmány tárgyát injekciós oxitetradklin (OTC) oldatok és ezek előállítási eljárása alkotják. Az oxitetradklin vizes oldatban nem stabil, továbbá rosszul oldódik vízben. Elfogadható oldatok bizonyos kötőanyagok hozzáadásával készíthetők belőle. Ismeretes például, hogy magnézium-vegyületek hozzáadásával magnézium-komplex képződik, mely jobban oldódik magánál az oxitctraciklinnél. Ismeretes továbbá az is, hogy az oldékonyság poli-viníl-pirrolidon (PVP) és/ /vagy szerves oldószerek hozzáadásával is fokozható. A magnéziumot és PVP-t tartalmazó készítmények - amint azt a 134311. számú hollandiai szabadalmi leírás ismerteti — igen jól beváltak a gyakorlatban. Egyetlen hátrányuk az, hogy a viszkozitás a gyakorlatban limitálja az oxitetradklin mennyiségét. 10%-os vagy annál nagyobb oxitetradklin tartalomnál a viszkozitás olymértékben megnő, hogy akadályozza a készítmény adagolását. Állatgyógyászati célokra azonban nagyobb oxitetradklin koncentrádójú készítményekre van szükség, elsősorban azért, mert az injekciós térfogat akkor a legelőnyösebb, ha a lehető legkisebb — különösen 100 kg-nál súlyosabb állatok esetében —, másodsorban pedig azért, mert a tapasztalat szerint koncentráltabb oldatokban lévő nagyobb dózisuk használatakor lényegesen hosszabb terápiás hatás érhető el. Mostanáig csak úgy volt lehetséges alacsony viszkozitású, nagyobb oxitetradklin koncentrádójú oldatok készítése, ha bizonyos szerves oldószereket, például propilén-glikolt, dimetil-acetamidot, 2-pirrolidont, poli -etilén -glikolt és N-metil-pirrolidont alkalmaztak, melyekhez néha PVP-t is adtak. Ilyen oldatokat ír le az 1.427.882 számú nagy-britanniai, a 7804455 számú hollandiai, a 861885 számú belgiumi,a 2001604, 2501805 és 3104233 számú német szövetségi köztársasági, valamint a 4018889 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az összes alkalmazott oldószernek az a nagy hátránya, hogy az injekdó helyén erősen irritálják a szöveteket, és ez még látható elváltozásokat is okozhat az állat húsának ezen a részén, csökkentve annak értékét. PVP használatakor 10.000 és 40.000 átlagos molekulasúly közötti típus alkalmazása a legelőnyösebb. Találmányunk szerint viszonylag alacsony molekulasúlyú PVP alkalmazásával jó stabilitású, elfogadható viszkozitású és minimális szövetkárosodást okozó, magas oxitetradklin koncentrádójú oldat készíthető. A találmány szerinti, magnézium-vegyületet és PVP-t tartalmazó, 8 és 93 közötti pH-jú vizes oxitetradklin oldatokban 500-10000, előnyösen 1000— -5000 közötti molekulasúlyú PVP-t alkalmazunk. A PVP koncentrációja előnyösen legalább 18 súly%, mivel így 10 vagy annál több súly%-nyi oxitetradklint tartalmazó oldatok nyerhetők. A találmány szerint legfeljebb 20 súly% oxitetradklint tartalmazó oldatok állíthatók elő. Ehhez legfeljebb 40 súly/térfogati PVP szükséges. A magnézium-vegyület típusa és mennyisége ugyanolyan lehet, mint ahogy azt a 134511 számú hollandiai szabadalmi leírás ismerteti. Megfelelő például a magnézium-oxid és kristályos magnézium-klorid (6 ff20). A találmány tárgya továbbá oxitetradklin oldatok előállítása olymódon, hogy oxitetradklin sót vagy bázist megfelelő mennyiségű magnézium-vegyülettel és PVP-vel együtt feloldunk, majd a pH-t 8 és 95 közötti értékre állítjuk be, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott PVP molekulasúlya 500 és 10000 között van. A felhasználandó magnéziumvegyület mennyisége 1 -15 mól az oxitetradklin 1 móljára számítva. A kívánt pH érták valamilyen fiziológiás, ártalmatlan bázissal, például ammóniával, etilén-diaminnal vagy etanol-aininnal állítható be. A stabilizálás érdekében a találmány szerinti oxitetradklin oldatokat tartalmazó üvegekben vagy ampullákban lévő levegő valamilyen közömbös gázzal, előnyösen nitrogénnel helyettesíthető. A stabilitás ^ szempontjából az is előnyös, ha az oldathoz kis menynyiségü redukálószert, például nátrium-metabiszulfitot, nátrium-szulfitot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot adunk. Eddig az volt az elfogadott nézet, hogy az ismert készítményekben általánosan használt PVP helyettesítése alacsony molekulasúlyú PVP-vel szövetirritádót okozhat. Meglepő módon nem ez a helyzet. A PVP-molekulasúly csökkentésének az injekdós oldat stabilitására és a vér oxitetradklin szintjére gyakorolt hatása nem jósolható meg előre. Kétségtelen tehát, hogy a találmány szerinti készítmények stabilitása kielégítő, és nagyobb dózisok alkalmazásával a terápiás oxitetradklin vérszint hosszú ideig fenntartható. Az alacsony molekulasúlyú PVP használatának további előnye, hogy beszűrődések képződésének minimális a valószínűsége, ellentétben a nagyobb molekulasúlyú PVP-nél tapasztaltakkal. A találmány szerinti oxitetradklin oldatok készítését a továbbiakban a példákban ismertetjük részletesebben. Következő példáinkban az említett %-ok súly/térfogat%-okat jelentenek. 1. példa 10%-os oxitetradklin oldat készítése 18% polivinil-pirrolidonnal (K-érték 11-14). 200 ml pirogénmentes vízhez a következő anyagokat adtuk hozzá egymás után, nitrogén atmoszférában: 90 g poli-vinil-pirrolidont (K-érték 11-14, molekulasúly 2000-3500), 3 g nátrium-formaldehid-szulfoxilátot, 434 g magnézium-oxidot, 11 g etanol-amint, továbbá 100 ml pirogdimentes vízben feloldott 56,7 g oxitetraciklin-hidrokloridot. Bizonyos ideig tartó keverés után világos oldat képződött. Az oldatot pirogénmentes vízzel 500 ml-re kiegészítve a keletkezett oldat pH-ja 8,7 és viszkozitása 17 centipoise colt 22 °C-on. Az oldat milliliterenként 100 mg oxitetradklint tartalmazott. Ezt az oldatot sterilizáló szűrőn keresztül szűrtük, majd elvégeztük a stabilitási vizsgálatokat. 50 °C-on az oldat 3-4 hétig, 37 uC-on azonban még 6 hónapig is stabil maradt. Az oldat stabilitásának mértékekéit a csapadék hiányát fogadtuk el. 2. példa 10%-os oxitetradklin oldat készítése 20% polivinil-pirrolidonnal (K-érték 11-14). 200 ml pirogénmentes vízhez a következő anyagokat adtuk hozzá egymás után, nitrogén atmoszférában: 100 g poli-vinil-pirrolidont (K-érték 11-14), molekulasúly 2000-3500), s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
