191677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklo[3,2,1]oktán-karbonsav-származékok, és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
] 191.077 2 elegyet 0 °C-on 15 percen át kevertük, majd —70 — —80 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 23 g (0,137 mól) (c) lépésben kapott észtert 20 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakdóelegyet 1 órán át -70----80 °C-on tartjuk, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 24,2 g (0,17 mól) metiljodidot 25 ml hexametíl-foszfor-triamidban (HMPT) oldva. A reakdóelegyet -20 és -10 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 4 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd benzollal extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os sósavoldattal többször mossuk, majd 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és desztilláljuk. 24 g (hozam 92%) metil-3-metil-bidklo[3.2.1 joktán-3-karboxilátot kapunk, fonáspontja 45—50 °C, 6,45 Pa nyomáson. e) 3-Metil-bidklo[3.2.1]oktán-3-karbonsav előállítása 24 g (0,133 mól) (d) lépésben kapott észtert 14,5 g kálium-hidroxiddal és 1000 ml glikollal 160 "C-on 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lehűtés után 200 ml vizet adunk, és az anyagot éterrel extraháljuk, A vizes fázist elválasztjuk és megsavanyítjuk. A savat benzollal extraháljuk. 14 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában. A hozam 62%, olvadáspont hexánból átkristályosítva 109—110 °C. 2. példa Nátrium-3 metil-biciklof3.2.1 ]oktán-34carboxilát előállítása (2. vegyület) 2,3 g nátriumból és metanolból készített nátrium-metilát-oldathoz 16,8 g (0,01 mól) 1. példa szerint előállított savat adunk. Az elegyet 50 °C-on 15 percen át melegítjük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A színtelen nátrium-3-metil-bidklo[32.1 joktán-3-karboxilát kristályokat éténél mossuk, majd szárítjuk. A hozam 95%. Olvadáspont: 270 3. példa 3 -Etil -bi ciki o[3.2.lloktán -3-karbonsav el őállít ása 3. vegy ület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a (d) lépésben alkilezőszerként etil-jodidot használva állítjuk elő sonendben az alábbi vegyületeket a megfelelő reaktánsokból: metil-3-etil-bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karboxilát forráspont: 91-92 °C 580 ,5 Pa nyomáson, hozam: 40%; 3 etil -bicik!o[3.2.1 ]oktán-3-karbontav, olvadáspontul -82 °C,hozam:44%. 4. példa 3-Jzopropil -bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karbonsav előállítása (4. vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a (d) lépésben alkilezőszerként izopropil-jodidot használva, a megfelelő reaktánsokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: metil-34zopropil-biciklo[32.1 ]oktán-3-karboxilát, forráspont. 94-96 "C 645 Pa nyomáson, hozam: 65%; 3-izopropil-bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karbonsav, olvadáspont: 72—74 °C, hozam: 64%. 5. példa 3-Metil-bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karboxamid előállítása (5. vegyület) 8,7 g (0,0517 mól) 1. példa szerint előállított sav 50 ml diklór-etánnal készült oldatát 10 ml tionil-kloriddal 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott anyagot vákuumban szárazra pároljuk és a savkloridot vákuumban ledesztilláljuk (fonáspont 45—48 °C, 38,7 Pa nyomáson), majd ammóniával telített diklór-e tán-oldathoz adjuk. Az anyagot szárazra pároljuk, az amidot vízzel mossuk. 48 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen kristályok formájában, a hozam 56%. Olvadáspontja izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 110- -111 X. 6. példa 3-Etil-biciklo[3.2.1 loktán-3-karboxamid előállítása (6. vegyület) A 3. példa szerint előállított vegyületből az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel,hogy ammónia helyett metil-aminnal telített diklór-etán-oldatot használunk. Olvadáspont: 101 °C,hozam: 77%. 7. példa 3 -Izopropil -bidklo[3.2.1 ]ok tán-3-karboxamid előállítása (7. vegyület) A 4. példa szerint előállított termékből az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ammónia helyett etil-aminnal telített diklór-etán-oldatot használunk. Olvadáspont: 142 °C,hozam: 38%. 8. példa N-Metil-3-metil-bidklo[3.2.1 ]oktán-3-karboxamid előállítása (8. vegyület) 7 g (0,037 mól) 5. példában leírtak szerint előállított 3-metil-bidklo[32,1 ]oktán-3-karbonsav-kloridot 70 ml diklór-etánbéin oldunk, és az oldatot 46,6 g metil-aminnal és 5,2 ml trietil-aminnal kezeljük 0 C-on. A reakdóelegyet 4 órán át állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása után 50 ml vizet adunk a maradékhoz, és az amidot éterrel extraháljuk, majd szilikagél-oszlopon perkol ál ássál tisztítjuk. 5,1 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában . A hozam 76%. Olvadáspont: 91 °C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxikológiai és farmakológiai sajátságait megvizsgálva azt tapasztaltuk, hogy toxidtásuk alacsony, kiválóan toleráihatók, és jelentős görcsoldó és anoxémiaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Fenti tulajdonságaik következtében az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyó& 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 56 60 3
