191667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxid-származékok előállítására
1 191 667 idejűleg adagoljuk. Más változatban a (IV) általános képletű vegyületet külön szerként adagolhatjuk a bétalaktám-antibiotikummal való kezelés folyamán. Bizonyos esetekben előnyös, ha a (IV) általános képletű vegyületet a béta-laktám-antibiotikummal való kezelés előtt adjuk be a betegnek. Abban az esetben, ha valamely (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet a béta-laktám-antibiotikum hatásának a növelésére adagoljuk, akkor a (IV) általános képletű vegyületnek a béta-laktám-antibiotikummal való elegyét szabványos gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel készített formában alkalmazzuk. Ilyen gyógyszerkészítmény valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, béta-laktám-antibiotikumot és egy (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaz körülbelül 5-80 százalék mennyiségben a gyógyszerészetiieg elfogadható vivőanyag súlyából. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyületeket más béta-laktám-antibiotikummal kombinációban használjuk, akkor ezeket a vegyületeket orálisan, vagy parenterálisan adhatjuk be, így intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan visszük be. Bár a kezelőorvos szabja meg az alkalmazandó adagot a humánkezeiésnél, a (IV) általános képletű hatóanyagok napi adagjainak az aránya a béta-laktám-antibiotikumhoz viszonyítva rendszerint 1 :3 — 3 :1 aránytartományban van súlyban számítva. Ezenkívül, ha a (IV) általános képletű vegyületeket más béta-laktám-antibiotikummal kombinációban használjuk, akkor az egyes alkotók napi orális adagja rendszerint körülbelül 10 mg-tól körülbelül 200 mg ág terjed testsűlykilogrammra számítva, míg a parenterális napi adag mindegyik alkotóra körülbelül 10 mg és 40 mg között van testsúlykilogrammra vonatkoztatva. Ezeket a napi adagokat rendszerint a napra elosztva adagoljuk. Bizonyos esetekben a kezelőorvos szükség esetén a megadott adaghatárokat túl is lépheti. A szakterületen ismeretes, hogy egyes béta-laktámvegyületek hatásosak orális vagy parenterális beadásnál, mások csupán akkor hatásosak, ha parenterális úton adjuk be azokat. Abban az esetben, ha olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk bétalaktám-antibiotikummal együtt (például vele keverve), amely csak parenterális beadás esetén hatásos, akkor a kombinációnak olyannak kell lennie, amely parenterálisan használható. Abban az esetben azonban, ha olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet használunk egyidejűleg béta-laktám-antibiotikummal, amely orálisan vagy parenterálisan hatásos, akkor olyan kombinációk készíthetők, amelyek orális vagy parenterális beadásra egyaránt alkalmasak. Ezen túlmenően lehetőség van arra, hogy (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket orálisan és ugyanakkor béta-laktám-antibiotikumokat parenterálisan adjunk be, ugyanúgy lehetőség van arra is, hogy (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan és egyidejűleg béta-laktám-antibiotikumokat orálisan adjunk be. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákon bemutatott módszerekre. Amennyiben másként nem jelöljük, a műveleteket környezeti hőmérsékleten végezzük, a hőmérsékletértékeket Celsiusfokokban (°C) adjuk meg. Az oldatok szárítását vízmentes Na2SO4 felett végezzük, az oldószer lepárlását vákuumban hajtjuk végre. A pnmr (proton nuclear magnetic resonance) spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, amennyiben másként nem jelöljük. A DMF, TEA, THF és DMSO rövidítések sorban N,N-dimetil-formimid, trietil-amin, tetrahidrofurán és dimetil-szulfoxid /együleteket jelentenek. 2 1. példa Benzil-6alfa-(benzil-oxi-karbonil-ammo-metil)penicillanát-1,1 -dioxid 0,804 g (2,0 mmól) benzil-6alfa-bróm-penicillanát-l,liioxid 30 ml száraz THF-el készített oldatát -78 °C-ra hűtjük. Ezután 1,43 ml (4,0 mmól) 2,8 mólos éteres CH3MgBr-t adunk 3 perc alatt az oldathoz és a keverést "ovább folytatjuk 7 percig —78 °C-on és így a megfelelő úalfa-bróm-magnézium Grignard-reagenst alakítjuk ki. Ezt követően 0,57 g (2 mmól) benzil-N-(acetoxi-metil)<arbamát 5 ml száraz THF-el készített oldatát adjuk az elegyhez, majd az egészet 5 percig keverjük -78 °C-on. \ reakcióelegyet 0,5 ml CH3COOH hozzáadásával kezeljük, az oldószert lepároljuk és a maradékot CHCl3-ban ‘elvesszük, vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonátrldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk is bepároljuk, így 1,1 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat 40 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:19 arányú etil-acetát/kloroformeleggyel végezzük és 10 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-8. frakciót egyesítjük ős bepároljuk, a kapott 0,55 g olajat az edény falának a kaparásával 10 ml éterből kikristályosítjuk. Ily módon 0,32 g terméket kapunk. pnmr (CDG3/delta) TMS: 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s). 2. példa 6alfa (A mino-metil)-penicillánsav-l, 1-dioxid 1,7 g előző példa szerint előállított cím szerinti vegyületet, 35 ml THF-et, 35 ml vizet és 1,7 g 10%-osPd/C katalizátort elegyítünk és 3,5 • 102 kPa nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel, a THF-et a szürletből vákuumban való lepárlással eltávo, htjuk. A vizes réteget 30 mi etil-acetáttal mossuk és betóményítjük. Ily módon kristályos cím szerinti terméket kapunk 0,7 g mennyiségben. pnmr (250 MHz/D20)DSS: 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J = 2, 5,5 Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J = 2). 3. példa S-[l-(Etoxi-karbonil-oxi)-eiil]-6alJa-(benzil-oxikarbonil-amino-metil)-penicilknát-l,l-dioxid 16,8 g (0,0392 mól) 2-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil]- 6ilfabróm-penicillanát-l,l-dioxidot feloldunk 150 ml THF-ben és az oldatot —78 °C-ra hűtjük. Ezután 24,3 ml (0,0706 mól) 2,9 mólos CH3MgBr-t adunk 5 perc alatt az oídathoz éterben oldva, így közbenső Grignard-reagenst alakítunk ki, amelyhez hozzáadjuk 8,75 g (0,0392 mól) 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
