191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 661 2 3,3 ml anizollal, ezután 350 ml jéghideg toluolt adui h hozzá, és bepároljuk. A maradékot éterrel digeráljul, szűrjük, és szárítjuk. így drapp színű por alakjában a címvegyület trifluor-ecetsavas sóját nyerjük. Ezt 20 ml vízben szuszpendáljuk, és az oldat pH-ját 0 °C-on, In 5 nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 7,2 értékre állítjuk, és egy adszorbergyantán, például Amberlit ER 180 ®-adszorbergyantán (gyártó: Rohm and Haas, Milano) kromatografáljuk. így a címvegyületet nyerjük, mely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban 0,9 Rf-értéket mutat (a 10 vizsgálatot 60 jelű szilikagélen, 1 :1 aceto-nitril-víz rendszerben végeztük): UV(víz): 218 (11 500) és 265/10 100. [a] - +77 ± 1 °C (0,969 %, vízben). b) 3-acetoxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-oxazol- 15 4-il)-3-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 2.8 g 2-(2-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsav, 4,4 g 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav- 20 difenil-metil-észter és 1,8 g 1 -hidroxi-benztriazol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —5 °C-on 2,5 g N,N'-diciklo-hexil-karbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd két órán át 25 °C-on keverjük. A kelet- 25 kezett csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, körülbelül 2 n citromsavval még egyszer telített nátriumhidrogén-karbon át oldattal, és telített nátrium-klorid 30 oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így a nyers b) címvegyületet nyerjük, melyet oszlopkromatografálással (szilikagél M + N; tolaoi-etil-acetát eleggyel eluálva) tisztítunk, Rf=0,85 (szilikagél 60 [Merck]; 9:1 metilén-klorid- 35 etanol rendszerben). A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 40 c) 2-(2~BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsav 2.8 g 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamidoecetsav-metil-észterhez 50 ml etanolban 2,2 g^káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és 30 per- 45 cen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és a pH értéket 4 n sósav hozzáadásával 1,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 50 és bepároljuk. A maradékot éterrel digeráljuk, így a c) címvegyületet nyerjük, mely 107—109 °C-on olvad. d) 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-formamido ecet-sav-metil-észter 55 5,5 g 2-(di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-amino-ecetsavmetil-észter-formiátsó 15 ml metilén-kloriddal készített oldatához —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 4 ml trietil-amint csepegtetünk, majd 1,6 g metán-szulfo- 60 klorid 7 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 1 n sósavval és teh'tett nátrium-klorid oldattal 65 10 rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, így a nyers d) címvegyületet nyerjük, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. e) 2-(2-di-BOC-aniino-oxazol-4-il)-2-amino-ecetsavmetil-észter-formiát 2 g 2-(di-BOC-amino-oxazol-4,-il)-2-Z-metoxi-iminoecetsav-metil-esztert oldunk 12,5 ml hangyasav, 12,5 ml 1 metanol, és 12,5 ml víz elegyében. A reakcióelegyhez körülbelül 0-10 °C-on részletenként 15,9 g cinkforgácsot adunk, majd 30 percen át keverjük 0-10 C-on, a szilárd anyagot'kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és éterrel kirázzuk. A vizes fázist liofilizáljuk, így az e) címvegyületet nyerjük, forriiátsó alakjában. f) 2-(2-di-BOC-amino-oxazol-4-il)-2-Z-metoxi-iminoecetsav-metil-észter 9,9 g 2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-Z-metoxi-imino-metilésztert szuszpendálunk 32,7 g di-terc-butil-dikarbonátban. 0,5 g 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, eközben tiszta oldatot nyerünk. Ezt etil-acetáttal hígítjuk, és egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal, 0,1 n sósavval, és ismét telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk át. így az f) címvegyületet nyerjük, mely 85-87 °C-on olvad. g) 2 (2-amino-oxazol-4-il)-2-Z-metoxi-imino-ecetsavmetil-észter 47,6 g 4-bróm-2-metoxi-imino-acet-ecetsav-metil-észtert és 120 g karbamidot 480 ml dimetil-formamidban egy órán át melegítünk, 100 °C-on. Ezután további 30 g karbamidot adunk hozzá, és még egy órán át reagáltatunk 100 °C-on. A sötét színű reakció-elegyet jeges vízre öntjük, etil-acetáttal alaposan extraháljuk, a szerves fázist háromszor vízzel, és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot, mely a g) címvegyület, etil-acetát-dietil-éter-elegyből kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja: 142-147 °C. 2. példa 3-acetoxi-metil- 7ß-[(2R,S)-2-( 2-amino-oxazoM-il)-2-formamido-ücetamido]-3-cefem-4-karbonsav-pivaioiloxi-metil-észter 2,4 g 3-acetoxi-meti!-7/J-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 5 perc alatt 1,8 ml jód-metil-pivalátot csepegtetünk, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 jelű szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 metilín-klorid-etil-acetát-elegyet és etil-acetátot használva nyerjük a címvegyületet.
