191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 651 2 eltávolíthatjuk. A védett karboxil-, amino- és/vagy szulfocsoportok szolvolízisével, főként hidrolízisével, alkoholízisével vagy acidolízisével, vagy redukciójával, főként liidrogénezésével a funkcionális csoportok szelektív módon szabadíthatok fel. A védőcsoportok hasításánál ügyelnünk kell arra, hogy a reakciókörülményeket ügy kell megválasztanunk, hogy a formamidocsoport hasadása ne következzék be. A hasításnál megfelelő reakciókörülményeket a J. Sei. Ind. Rés. 30 (12) 680-688 (1971) (Lakshmi P. U. és Ramachandran L. K.) helyen ismertetik. A védett karboxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel, és a védőcsoport jellegétől függően különböző módon, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabadítjuk fel. így például egy tere (rövidszénláncú)-alkoxi-karborűlcsoportot vagy 2-helyzetben szerves szililcsoporttal vagy 1-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot, vagy egy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonii-csoportot, például megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben nukleofil vegyület, például fenol, anizol vagy etiléntio-glikol hozzáadása közben alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá. Megfelelő szubsztituált benzíloxi-karbonil-csoportot, például a 4-nitro-benziloxikarbonil-csoportot redukcióval alakíthatjuk a szabad karboxilcsoporttá. A redukciót végezhetjük például alkálífém-ditionittal, például nátrium-ditionittal, vagy redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel vagy fémsóval, például egy króm-II-sóval, például króm-II- kloriddal, szokásos módon hidrogénionokat leadó szer jelenlétében kezelve. A hidrogénionokat leadó szer a fémmel vagy a fémsóval naszcens hidrogént képes termelni. Ilyen szerek a savak, elsősorban a megfelelő karbonsavak, például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például az ecetsav, hangyasav, glikolsav, dlfenil-glikolsav, difenilglikolsav, tejsav, mandulasav, a 4-klór-mandulasav vagy a borkősav. További alkalmas anyagok például az alkoholok vagy a tiolok, melyeket előnyösen víz hozzáadása közben alkalmazunk. Redukáló tulajdonságú fémmel vagy fémsóval kezelve alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoportot is, adott esetben egy 2-bróm-(rövidszénláncú)aikoxi-karbonil-csoportnak, a megfelelő 2-jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoporttá történő alakítása után. Szintén ilyen módon alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá egy aroíl-metoxi-karbonil-csoportot is, ahol az aroil-metoxi-csoport jnukelofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátrium-tiofenoláttal vagy nátriumjodiddal kezelve is hasítható. A szubsztituált 2-szililetoxi-karbonil-csoportok a fluor-hidrogén valamely fluorid-aniont szolgáltató sójával, például egy alkálifémfluoriddal, például nátrium- vagy kálium-fluoriddal, egy makrociklusos poliéter („koronaéter”) jelenlétében vagy egy szerves kvaterner bázis fluoridjával, például tetra(rövidszénláncú)-atkil-ammónium-fluoriddal vagy tri-(rö- ’ vidszénláncú)-alkil-aril-ammóniurn-fluoriddal egy aprotíkus, poláros oldószer, például dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében kezelve alakíthatók a szabad karboxilcsoporttá. Szerves szililcsoporttal, például tri-(rövidszénláncú)-alkil-sziIil-csoporttal, például trimetil-szilil-csoporttal észterezett karboxilcsoportok a szokásos módon szolvolízissel, például vízzel, alkohollal vagy savval kezelve alakíthatók szabad karboxilcsoporttá. Egy védett aminocsoportot az önmagukban ismert módszerekkel, és a védőcsoportok jellegétől függően különböző módon, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabadíthatunk fel. A 2-halogén-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-amino-csopórtokat adott esetben egy 2- bróm-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoportnak a megfelelő 2-jód-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttá történő átalakítása után, az aroil-metoxikarbonil-amino-csoportokat, vagy a 4-nitro-benziloxikarbonil-amino-csopórtot megfelelő kémiai redukálószerrel, például cinkkel megfelelő karbonsav, például vizes ecetsav jelenlétében kezelve hasíthatjuk. Az aroilmetoxi-karbonil-amino-csoportokat egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtio-fenoláttal, és a 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoportot alkilfémditionittal, például nátrium-ditionittal reagáltatva alakíthatjuk szabad aminocsoporttá. Az adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-amino-csoportok, a terc-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-amino-csoportok, például a BOC vagy a 2-triszubsztituált szilil-etoxi-karbonil-amino- vagy a 4-nitro-feniltio-csoportok megfelelő savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval kezelve a szerves szüilcsoporttal védett aminocsoportok, például hidrolízissel vagy alkoholízissel hasíthatok. Egy 2-halogén-acetil-csoporttal, például 2-klór-qcetil-csoporttal védett aminocsopörtot tiokarbamiddal, bázis jelenlétében kezelünk, majd a keletkezett kondenzációs terméket szolvolízissel, például alkoholízissel vagy hidrolízissel hasítjuk. Egy 2-szubsztituált szilil-etoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoportot a fluor-hidrogén fluoridaniont szolgáltató valamely sójával kezelünk, az előzőekben már leírt, a karboxilcsoport felszabadítási reakcióhoz hasonlóan a védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakítjuk. Az azidocsoport alakjában védett aminocsoport például redukcióval alakítható szabad aminocsoporttá, például cinkkel, sav, például ecetsav jelenlétében kezelve. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, vagy akár vízben vagy víz és egy szerves oldószer, például alkohol vagy dioxán elegyében körülbelül 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, vagy hűtés vagy melegítés közben végezzük. Védett, főként észterezett szulfocsoportból a szulfocsoport felszabadítása hasonlóan történhet, mint egy védett karboxilcsoportból a karboxilcsoport felszabadítása. Az ismertetett hasítási reakciókat az önmagukban ismert körülmények között, szükség esetén hűtés, vagy melegítés közben, és adott esetben inertgáz, például i dtrogén-atmoszférában végezzük. Több, védett funkcionális csoport jelenléte esetén, például ha védett aminocsoport, és védett karboxilcsoport együtt fordul elő, előnyösen a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy azok egyidejűleg, de à formamidocsoport hasadása nélkül legyenek hasíthatok, például acidolízissel, például trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval kezelve, vagy például cinkkel és ecetsavas közegben redukálva, 1 5 10 1 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
