191661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-ß-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
191 oől 2 4-karboxiiát, IR (nujol); 3310, 3200,1768,1660,1612, 1518. 12.16, 3-(l,2i4-tiadiazol-5-il-tio-metil}-7i3-[(2R,S)-2-(2- (2-amino-oxazol 4-ü)~2-formamido-acetamido]-3-cefem-4- karbonsav-nátriumsó, IR (nujol): 3312, 3195, 1760, 1655,1600,1520. 12.17. 3-azido- metil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-oxazol- 4 11) 2- formamido - acetamido] -3 - ce fem-4-karbonsav-nátriumsó, ÍR (nujol): 3310 , 3200 , 2113, 1765, 1670, 1608, 1520, ezek R- és S-származékai, a karbonsavak és fiziológiás körülmények között hasítható észtereik, például pivaloiloxi-metil-észtereik vagy 1-etoxi-karboniloxi-etil-észtereik. i 6. példa Egyenként 0,5 g például 3-acetoxi-metil-7/3-[(2R,S)- 2-(2-amino-íiazol-4-il)-2-formamido-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő: összetétel (1 ampullára vagy fiolára): Hatóanyag 0,5 g Man nit 0,05 g A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus köiülmények között 5 ml-es ampullába vagy 5 ml-es fiolába töltjük, lezárjuk, és megvizsgáljuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 7jS-acilamido-3-cefem 4-karbonsav-származékok, sztereoizomerjeik és sóik előállítására, a képletben Rí jelentése hidrogénatom, acetoxi-metil-csoport, karbamoil-oxi-metil-csoport, triazolil-tio-metilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-,szulfo-metil-vagy karboxi-metil-csoporttal adott esetben szubsztituált tetrazolil-tio-metil-csoport, tiazolii-tio-metil -csoport, 2,3 -ciklopenteno-piridino-metil-csoport; karbamoil-csoporttal vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált piridino-metil-csoport, tiadiazolil-tio-metil-csoport vagy azido-metil-csocsoport, R3 jelentése karboxilcsoport vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése amino-oxazolil-csoport vagy aminotiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületben — ahol Rj a fentiekben megadott jelentésű és az Rrben jelenlévő karboxil-csoport adott esetben védett csoport, R3 a fentiekben megadott jelentésű vagy védett karboxilcsoportot jelent - a 7/3-amino-csoportot egy (III) általános képletű karbonsav - ahol R4 jelentése a fenti, és az R4 csoportban jelenlévő amíno-csoport, adott esetben védett - acilcsoportjának bevezetésére alkalmas acilezőszerrel reagáltatva aciiezzük, majd kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése acetoxi-metil-csoport, és R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, olyan találmányszerinti vegyületté alakítunk, melyben Rj jelentése karbamoil-oxi-metil- vagy a tárgyi körben az Rt jelentésénél megadott valamely csoport, és az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat, illetve a karboxilvédőcsoportokat R3 pivaloil-oxi-metil-csoportja kivételével eltávolítjuk, és/vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté, és/vagy a keletkezett szabad, sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sóvá alakíttunk, és/vagy az (I) 1 általános képletű izomer vegyületek képződött keveré- i két, az egyes izomerekre Riasztjuk szét. (E.: 1983.03,31.) f 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben R. jelentése acetoxi-metil-,karbamoil-oxi-metil-vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazolil-tio-metil-csoport, R3 jelentése karboxil- vagy pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és R4 jelentése amino-oxazolil- vagy amino-tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (E.: 1983. 03. 31.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-acetoxi-metil— 7/3 /(2R,S)-2-(2-amino-4-oxazolil)-2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előálh'tására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-oxazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat, és 3-acetoxi-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észteit használunk. (E : 1983.03.31.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-acetoxi-metil-7/3-/ (2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido/-3- cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbo űl-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat, és 3-acetox;-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. használunk. (E.: 1983.03.31.) 5. Az 1, igénypont szerinti eljárás 3-karbamoil-oxi-metil-7/3-/ (2R, S) -2-(2- amino-tiazol- 4-il) -2- formamido- acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (2R,S)-2-(2-tercbutoxi-karbonü-amino-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat és 3-karbamoil-oxi-metil-7/3-amino-3-cefem-4-karbonsavdif- nil-metil-észtert használunk. (E. 1983.03.31.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7/3-/(2R,S)-2-(2- am;no-tiazol-4-il)-2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-il)- 2-formamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 7/3-/(2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-2- formamido-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilésztert használunk. (E. 1983. 12. 30.) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(l,2,3-tia-diazol-S-il tio-metil)-7/3-/(2R,S)-2-(2-ami^o-tiazol-4-il)-2-fo^mamido-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav és sói előállítására , azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-(l,2,3- tiadiazol-5-il-tio-metil)-7(3-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert és (2R,S)-2-(2-terc-butoxi-karbonilami io-tiazol-4-il)-2-formamido-ecetsavat használunk. (E.: 1983. 12.30.) 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(lH-l,2,3-triazo! 4(5)-il-tio-metil)-7/3-/(2R,S)-2-(2-amino-4-tiazoíil)-2- fornamido-acetamido/3-cefem-4-karbonsav és sói elő17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
